五、肾脏与其他器官共病和共损伤机制

2025年11月，《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）发表了美国波士顿儿童医院LukasA Heger团队研究文章，揭示了糖尿病可以促进中性粒细胞炎症小体活化和中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)，驱动心脏及肾脏的炎症和纤维化。

研究发现，高糖可通过PAD4激活中性粒细胞NLRP3炎症小体，导致IL-1β分泌、NETs释放、VWF介导的血栓炎症和TGF-β1驱动的纤维化，形成多通路协同的损伤轴。NETs不仅直接损伤组织，还可通过激活血小板、释放促纤维化因子、增强免疫细胞招募等方式，在心肾中形成慢性炎症微环境，最终导致器官功能障碍。该研究揭示了PAD4不仅是免疫介导损伤的关键调控因子，也可能作为防治糖尿病心肾共损伤的潜在治疗靶点。

2025年5月8日，《自然》（Nature）杂志发表了北京大学孔炜教授团队研究文章。该研究系统阐明了CYSLTR2和P2RY6在动脉粥样硬化中的作用，尤其聚焦于慢性肾脏病（CKD）患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的分子基础。

研究发现，在CKD患者中，血浆神经酰胺水平升高与冠状动脉疾病（CAD）严重程度呈显著正相关。通过基因敲除或药物抑制CYSLTR2和P2RY6，可在CKD小鼠模型中明显减轻动脉粥样硬化斑块的形成，而不影响胆固醇或神经酰胺水平。研究同时提示，神经酰胺有望作为预测CKD患者ASCVD风险的潜在生物标志物，靶向CYSLTR2和P2RY6的拮抗剂有可能降低此类患者的心血管事件发生率。

本研究利用冷冻电镜解析了CYSLTR2与不同碳链长度神经酰胺结合的高分辨率结构，阐明了配体结合口袋的关键特征，并揭示了CYSLTR2受体激活的分子机制，为靶向神经酰胺及其受体治疗动脉粥样硬化及相关心血管疾病提供了新的结构基础和策略。该研究明确了CYSLTR2和P2RY6在CKD相关动脉粥样硬化中的关键作用，强调了靶向这两类受体在肾脏病患者人群中预防心血管疾病的巨大潜力。

2025年8月，《自然·医学》（Nat Med）杂志发表了宾夕法尼亚大学Katalin Susztak团队研究文章。研究团队通过综合基因组学、转录组学和蛋白质组学对337例人类肾脏样本进行了深入分析，构建了一个多维度的肾脏蛋白质数量性状位点（pQTL）图谱。

研究团队运用贝叶斯共定位分析与孟德尔随机化方法，并整合36项全基因组关联研究数据，成功筛选出89种与心脏-肾脏-代谢综合征显著相关的蛋白，并揭示了多个潜在的疾病分子机制，包括肾ANGPTL3在调控血脂水平与肾功能中的潜在作用，以及带电多囊泡体蛋白1A在肾功能与高血压发生发展中的作用。

研究通过大规模的蛋白质组学分析，不仅为心脏-肾脏-代谢综合征未来的机制研究提供了公共数据平台，也为其干预提供了新靶点。

2025年11月，《科学进展》（Sci Adv）杂志发表了天津医科大学颜华团队研究文章，揭示创伤性脑损伤（TBI）来源的细胞外囊泡介导急性肾损伤的机制。

研究团队发现，创伤性脑损伤后的脑源性细胞外囊泡（TBI-EVs）可以驱动促炎性巨噬细胞极化从而引起急性肾脏损伤。机制研究表明，TBI-EVs高表达环状RNA-circUsp32，通过竞争性结合Socs1的SH2结构域，影响IRF7的泛素化修饰，进而推动巨噬细胞向促炎表型极化，敲低circUsp32可减少促炎极化并减轻急性肾脏损伤。此外，circUsp32与hsa_circ_0044940具有同源性，后者可能作为创伤性脑损伤后急性肾脏损伤的预测性生物标志物。

该研究首次揭示了脑源性细胞外囊泡携带的环状RNA circUsp32是连接创新性脑损伤与肾脏炎症反应的关键介质，为创新性脑损伤后肾脏损伤的早期预测、分子诊断以及靶向干预提供了新的思路与潜在靶点。

2025年3月，《先进科学》（Adv Sci）杂志发表中国药科大学周芳、王广基团队与东南大学柴人杰合作文章，首次通过多组学技术揭示了耳毒性和肾毒性的共同代谢机制。

研究发现，高于生理水平的尿酸不仅可以单独引起耳朵和肾脏组织损伤，还可以加剧药物诱导的耳朵和肾脏毒性。机制上，药物诱导的肾功能障碍阻碍了肾毒性物质尿酸的排泄，致使尿酸在外周血中蓄积并转运至内耳，导致耳损伤。耳毒性药物则可上调血管纹细胞中的XOD和ABCG2，促进尿酸从血-迷路屏障进一步转运至内淋巴，从而激活毛细胞中自噬依赖的铁死亡。该研究强调了尿酸代谢在防治听力损失和肾功能障碍中的重要作用，为临床治疗提供了理论基础和潜在治疗方向。