在2019年第七版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，晚期EGFR突变阳性NSCLC患者应用酪氨酸酶抑制剂（TKI）一线治疗，如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼等均为1类推荐，一线治疗优化成为近年来研究热点。

        1.1第三代EGFR-TKI的一线角逐

        继一代EGFR-TKI巩固其一线治疗的地位后，FLAURA研究头对头比较了奥希替尼和吉非替尼/厄洛替尼一线治疗EGFR突变患者的疗效，奥希替尼组显著延长了无进展生存期（PFS）（18.9个月对10.2个月，HR=0.46；P<0.001），总生存（OS）也有延长（38.6个月对31.8个月，HR=0.799；P=0.0462）。奥希替尼是目前唯一通过头对头比较，在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗中PFS和OS均能获益的药物，在TKI单药选择中占据了优势地位。

        1.2 一代EGFR-TKI联合化疗

        相比于单药，联合治疗模式的探索也在PFS和OS上达到了阳性结果。NEJ009研究探索了吉非替尼联合培美曲塞、卡铂方案比较吉非替尼单药的有效性和安全性。联合治疗组客观缓解率（ORR）为84.0%，较单药组 67.4%更高；PFS显著获益（20.9个月对11.2个月，HR=0.494，P＜0.001）；OS显著延长（55.2个月对38.8个月，HR=0.695，P=0.013）。

        2019年ASCO上，印度的一项III期临床研究进一步验证了联合模式的生存获益，PFS为其主要研究终点，吉非替尼联合化疗组16个月对比单药组8个月（HR=0.51， 95%CI:0.39-0.66，p＜0.0001），OS数据未成熟也显示出获益（未达到对17个月，HR=0.45，95%CI:0.31-0.65，p＜0.0001）。

        另一项Ⅲ期Noronha研究同样也验证了该联合方案的有效性，联合治疗组显著延长了PFS（16个月对8个月，HR＝0.51， P＜0.001）；ORR也更高（75.3%对62.5%，P＜0.01）；OS获益且降低了55%的死亡风险（HR＝0.45，P＜0.001）。 

        1.3 一代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗

        相比于化疗的细胞毒作用带来的不良反应，抗血管生成治疗通过靶向肿瘤微环境协同其他药物控制肿瘤，副作用相对温和可控。关于靶向联合抗血管生成治疗的探索，NEJ026比较了贝伐珠单抗联合厄洛替尼方案和厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变患者的疗效。联合组和单药组的中位PFS分别为16.9个月和13.3个月（HR=0.605, P=0.016），达到了预设中期分析的主要终点。

        另外，中国人群的ARTEMIS(CTONG1509) III期临床研究，探索了厄洛替尼联合或不联合贝伐珠单抗用于初治EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效，得出了相似结论（mPFS 18.0 vs 11.3个月，HR=0.55，95% CI  0.41-0.75, p＜0.001），此外，亚组分析提示A+T模式下21号外显子L858R突变的PFS甚至更好。

       RELAY研究探索了雷莫卢单抗（ramucirumab）单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效，联合治疗组显著延长了PFS（19.4个月对12.4个月，HR 0.59，P<0.0001），期待OS数据的公布。另一项在研的奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布结果显示，联合用药的ORR为80%，中位PFS为18.4个月，最终研究数据值得期待。

       在2019年第七版NCCN指南中，对于晚期ALK突变阳性NSCLC的一线治疗，阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、克唑替尼等均为1类推荐，其中克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼已在我国上市，各药物一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的研究数据如下。

       2.1克唑替尼（Crizotinib）

       PROFILE1014和PROFILE1029研究结果显示，克唑替尼疗效优于培美曲塞联合铂类的一线标准化疗，奠定了克唑替尼作为初代ALK-TKI在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的地位。

       2.2. 色瑞替尼（Ceritinib）

       ASCEND-4研究结果显示，色瑞替尼较标准化疗可显著延长中位PFS（16.6 个月对8.1个月，HR=0.55，P<0.00001），ORR也显著提高（72.5%对26.7%，P<0.00001），对颅内转移灶的控制也明显优于化疗组。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了亚洲人群数据，进一步揭示了色瑞替尼在亚洲人群中显著获益。

       2.3. 阿来替尼（Alectinib）

       ALEX研究是一项头对头比较阿来替尼和克唑替尼的Ⅲ期研究。阿来替尼组较克唑替尼组显著延长中位PFS（34.8个月对10.9个月，HR=0.43，P＜0.0001），是目前ALK-TKI所达到的最优PFS数据，其优势在脑转移患者中也得到了凸显。OS数据尚未成熟，4年OS率高达64.5%，最终研究结果值得期待。

       2.4. 布加替尼（Brigatinib）

       ALTA-1L头对头比较了布加替尼和克唑替尼的疗效。布加替尼较克唑替尼延长PFS（NR 对9.8个月, HR 0.49, P = 0.0007），ORR也有获益（71%对60%），颅内可测量病灶ORR分别为78% 对29%。

       2019年第七版NCCN指南推荐将克唑替尼、色瑞替尼、恩曲替尼（均为2A类）作为ROS1重排阳性NSCLC晚期患者的一线治疗方案。

       3.1克唑替尼（Crizotinib）

       PROFILE1001Ⅱ期研究评估了50例ROS1阳性患者口服克唑替尼治疗的安全性与有效性，结果显示中位PFS为19.2个月，ORR为72%，中位缓解持续时间（DOR）为17.6个月。另一项OO1201研究显示，东亚人群中克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的中位PFS为15.9个月，ORR为72%，中位DOR为19.7个月，与PROFILE1001研究结果高度一致。

       3.2.色瑞替尼（Ceritinib）

        一项Ⅱ期临床研究验证了Ceritinib在ROS1阳性NSCLC患者中的疗效，研究入组32例患者，中位PFS为19.3个月，中位OS为24个月，ORR为62％，DOR达21.0个月。

       3.3.恩曲替尼（Entrectinib）

       Entrectinib在ROS1重排阳性患者的治疗中取得了突破性进展。STARTRK-2研究中， Entrectinib治疗队列的ORR为77.4%，中位PFS为19个月，其中脑转移患者的颅内缓解率为55%，DOR为12.9月。

       尽管靶向治疗在驱动阳性患者人群中获得不俗的成效，但基于肿瘤异质性及其不断进化的特征，耐药的发生无可避免。而耐药后再活检明确耐药机制对于后续选择有重要意义。诚然，活检面临局限性。另一方面由于进展模式的多样性，如快速、缓慢、局部进展等，使得靶向治疗耐药后决策更需要多学科的紧密合作。因此，针对靶向治疗耐药后的管理策略，总体原则为：积极活检，多学科综合治疗。

       尽管EGFR-TKI治疗产生抵抗有多种原因，50%以上的获得性耐药是由于EGFR T790M突变所致。AURA 3研究入组419例一线EGFR-TKI进展T790M阳性的NSCLC患者，结果显示，奥希替尼较化疗疗效显著，ORR达 71%（化疗组31%，P＜0.001），mPFS延长了5.7个月（10.1个月对4.4个月，P＜0.001）。基于AURA系列研究，奥希替尼已被NCCN指南推荐为厄洛替尼、吉非替尼治疗后进展的 T790M 阳性患者的二线治疗。另一方面，一线奥希替尼治疗的EGFR突变患者耐药机制如何呢？FLAURA研究显示，该模式下最常见的获得性耐药机制是MET扩增（15%）及EGFR C797S突变（7%）。治疗上，对于MET等其他旁路激活，可联合其他靶向治疗；对于一线用奥希替尼耐药后出现C797S单突变（无T790M），有案例报道及临床前研究报道，序贯1代TKI可有效缓解，但肿瘤最终还是会进化为初始敏感突变合并T790M+ C797S双突变。

       此外，2019年ASCO报道，一线EGFR-TKI治疗进展且T790M阴性，或奥希替尼进展的EGFR突变（不考虑T790M状态）晚期NSCLC中，约57%～67%携带HER3蛋白表达，而U3-1402（HER3抗体+拓扑异构酶I抑制剂）是HER3抗体偶联体药物，对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有效。 

        克唑替尼作为在ALK通路临床应用药物，其耐药机研究也较充分。目前ALK抑制剂耐药机制大致分以下两类，一为ALK主导机制，如ALK激酶区突变、ALK基因拷贝数扩增等；另一类为非ALK主导机制，如：其他致癌驱动基因或旁路活化。但目前并无根据不同耐药机制的对策相关研究。

        对于耐药后策略，二代ALK 抑制剂如阿来替尼、赛瑞替尼和布加替尼已被美国 FDA 批准用于克唑替尼治疗进展或不能耐受的ALK阳性的NSCLC患者，在Ou等的一项阿来替尼用于克唑替尼治疗失败NSCLC的II研究，ORR达50%，mPFS为8.9个月，此研究进一步证实了阿来替尼对克唑替尼耐药，包括脑转移患者（CNS控制率为83%，中位DOR为10.3个月）有较显著的疗效。另一药物赛瑞替尼基于ASEND-1的I期研究结果快速获批克唑替尼进展后二线适应证，结果显示赛瑞替尼组的总有效率为56%，中位PFS为6.9个月。而优化设计后的布加替尼在ALTA等临床研究也获得了阳性数据（克唑替尼耐药组的ORR为51%，中位PFS为9.2个月）。另外有研究表明劳拉替尼（lorlatinib）对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，特别是氨基酸位点G1202突变。基于一项II期临床研究的疗效和安全性数据，FDA批准劳拉替尼用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂的ALK阳性晚期NSCLC。但目前仅有阿来替尼和赛瑞替尼在中国获批耐药后适应证。

       ROS1抑制剂耐药是目前亟待解决的问题，耐药机制主要有二次突变或旁路激活。二次突变即ROS1激酶区突变，其中最常见的是G2032R，旁路激活如KIT D816G突变、EGFR信号通路上调等。2018年WCLC报道了劳拉替尼对既往克唑替尼耐药后的ROS-1驱动肺癌有很好的有效性和安全性。而2019年ASCO会议上有研究表明洛普替尼（Repotrectinib）对ROS-1 二次突变中的G2032R有着很好的临床效果。

       免疫治疗近年来在驱动基因阴性、PD-L1表达或不经筛选患者人群中获批，但在驱动基因阳性群体中的表现似乎不尽如人意。吴一龙教授发表在（J Thorac Oncol）的数据表明，EGFR-TKI原发耐药患者的PD-L1阳性患者比例更高，提示这类患者可能可以从PD-1获益。因此EGFR驱动阳性患者在对TKI原发不敏感时，检测PD-L1可作为可选策略。但治疗模式仍需探索。

        总的来说，免疫检查点抑制剂的临床活性在EGFR突变型的患者往往比EGFR野生型患者差。单药治疗方案看，不同药物似乎有不同疗效，且人群筛选十分重要。一项帕博利珠单抗一线治疗EGFR突变肺癌患者的Ⅱ期试验共招募了11名未经TKI治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，研究由于缺乏有效性（ORR为0）而早期终止。对于二线单药治疗，Checkmate-057中，EGFR突变肺癌患者的纳武利尤单抗治疗相比多西他赛化疗疗效没有显著差异，Keynote-010试验亚组分析提示帕博利珠单抗单药二线治疗EGFR突变NSCLC患者，OS的亚组分析发现EGFR突变的患者的生存获益远不如野生型患者。另外一些临床研究分析也提供了阴性结论。此外，meta分析表明免疫检查点抑制剂在EGFR-突变型非小细胞肺癌较化疗或EGFR-TKI效果更差。

        与此相反，Ⅱ期临床研究ATLANTIC评估德瓦鲁单抗对二线及二线以上治疗局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者的有效性，亚组入组了97例EGFR突变、15例ALK阳性的NSCLC患者，PD-L1≥25%组ORR为12.2%，中位OS为13.3个月，其中EGFR/ALK野生型且PD-L1≥25%的亚组mOS为10.9个月。因此，该项研究认为在二线及以上治疗前肿瘤PD-L1表达≥25%（SP263抗体）的EGFR突变患者可以从德瓦鲁单抗中获益，该亚组分析结果仍需更可信的研究设计数据证实。 

        基于免疫单药对突变患者差强人意的疗效，在联合治疗模式下，免疫治疗是否能成为TKI的得力辅臣，对于帕博利珠单抗联合厄洛替尼（12例）或吉非替尼（7例）一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC方面，在KEYNOTE-021研究中，与既往单药治疗研究相比，帕博利珠单抗联合厄洛替尼治疗没有提高客观有效率；而在帕博利珠单抗联合吉非替尼组，7例患者中有4例因肝毒性永久停药。CheckMate 012的I期临床研究则认为在TKI难治性、EGFR突变晚期NSCLC中，纳武利尤单抗联合厄洛替尼可能提供持久的临床疗效和可接受的安全性。TATTON研究中，经治的EGFR突变患者接受德瓦鲁单抗联合奥西替尼治疗，免疫检查点抑制剂作用与中毒风险增加相关，其中肺炎是最相关的毒性，因此必须谨慎对待突变人群。

        目前，PD-1/PD-L1抑制剂联合EGFR-TKI作为非小细胞肺癌治疗的联合治疗有效性尚不十分清楚，副作用大，需谨慎考虑。 

        免疫治疗联合TKI在有效性和安全性皆不尽如人意，免疫治疗联合化疗及抗血管或许是目前值得探索的方向之一。IMPOWER150研究亚组分析含EGFR突变的意向性人群（ITT）79例，其中敏感突变亚组（58人）的PFS、OS均有统计学显著的获益，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂和紫杉醇方案（Atezo+beva+CP）的Arm B相对于Arm C（Beva+CP）HR分别为0.59（PFS，95% CI，0.14-1.07），0.31（OS，95% CI，0.11-0.83），中位PFS分别为10.3个月和6.1个月，中位OS为不可估计和17.5个月。对于前线接受过TKI治疗的患者（50人），PFS HR为0.42 (95% CI，0.22-0.80)，OS HR为0.39（95% CI，0.14-1.07），PFS Arm B和Arm C分别为9.7和6.1个月。

       目前免疫与免疫联合用于EGFR突变阳性患者的研究数据尚不充分。在Checkmate012中8例EGFR突变未经化疗的患者，接受纳武利尤单抗联合易普利姆玛单抗治疗，ORR为50%。

        总的来看，初治的EGFR突变的晚期肺癌患者还是应当以靶向治疗为主。靶向耐药后需综合评估，免疫似乎不是唯一选择也不是最佳选择。EGFR突变患者ICI单药免疫治疗的效果有限，潜在有效人群可能为对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达人群；免疫单药和免疫联合TKI等方案目前有效性和安全性证据都不足。而免疫联合化疗及抗血管治疗的IMPOWER150方案或许是TKI耐药后的一个可选方案。 

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作者 | 王婧怡 江美林 彭文颖 邬麟（湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 胸部内二科） 

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）