2018年，由广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授牵头设计开展了全球首个探索同步/序贯放化疗后免疫巩固治疗的随机、多中心、双盲III期临床研究GEMSTONE-301。2022年1月14日，GEMSTONE-301研究结果正式在线发布于《柳叶刀-肿瘤学》（Lancet Oncology）杂志（影响因子41.316分），这充分显示了国际医学界对该项研究的前瞻性设计、研究质量和临床价值的充分肯定，彰显了中国研究者们以开阔的科研视角成功探索和开展了符合中国临床实际需求的高质量创新性研究。

为了更好地展现研究详情、分享研究深意，本报特别邀请吴一龙教授团队，为我们讲述研究背后的故事。

研究详情·新型免疫治疗疗效显著，舒格利单抗用于巩固治疗显著改善患者PFS

GEMSTONE-301研究是一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中的有效性和安全性。

研究共纳入来自全国50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。

在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析中显示，与安慰剂组相比，舒格利单抗组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位无进展生存（PFS）期显著延长（图1，9.0个月对5.8个月），降低疾病进展或死亡风险36%[风险比（HR）为0.64，95%CI为0.48~0.85，P=0.0026]；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45%和26%，18个月PFS率为39%和23%。

图1  GEMSTONE-301研究中BICR评估的PFS结果

并且无论接受同步还是序贯放化疗的患者均显示出了临床获益（图2）。在进入研究前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS期分别为10.5个月和6.4个月（HR=0.66）；研究前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS期分别为8.1个月和4.1个月（HR=0.59）。

图2  GEMSTONE-301研究中序贯和同步放化疗患者的PFS结果

目前，中位OS期数据（图3）尚未成熟，但值得注意的是，舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到vs.24.1个月，HR=0.44，95%CI 0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率分别为89%和76%，18个月OS率分别为82%和60%。

图3  GEMSTONE-301研究初步OS结果

此外，舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组和安慰剂组的≥3级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为24.3%和23.8%。

研究者说·研究设计精妙，期待更多获益，新研究新手段为肺癌患者提供更多希望

首先，GEMSTONE-301研究最大的优势和特点就是，除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗的患者，覆盖人群更广。吴一龙教授表示：“2018年我们在GEMSTONE-301研究设计之初就明确提出，研究人群要至少涵盖90%的III期NSCLC患者。”

其次，GEMSTONE-301研究面对的是东亚人群，鉴于东亚人群中EGFR突变率更高，且免疫治疗对EGFR/ALK/ROS1突变人群的作用极为有限，GEMSTONE-301排除了这部分患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响。“今年公布的PACIFIC研究5年结果再次证实了这部分患者并不能够从巩固免疫治疗中获益，证明我们的设计是非常对的。”吴一龙教授说道。

 再者，由于GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者两年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的一年。

此外，GEMSTONE-301研究中更为晚期的患者比例更高，仅29%为IIIA期患者，而PACIFIC研究中53%的患者均为IIIA期。

图4  GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究对比

针对GEMSTONE-301研究的最终OS能否有统计学和临床双获益，吴一龙教授进行了预测，并表示非常有信心获得OS的阳性结果。

第一，GEMSTONE-301研究中同步放化疗患者的中位PFS看来似乎较短（10.5个月），而PACIFIC研究达16.8个月，但两者的HR值却非常接近，分别为0.66和0.52，均处于0.50~0.70的范围内，属于获益非常明显的人群。“而且，GEMSTONE-301研究纳入的患者分期偏晚，IIIB和IIIC期患者占了大部分的比例，所以PFS期绝对数较短并不奇怪。”吴一龙教授补充道。

第二，对照组数据与历史研究数据是否接近可以反映研究的“好坏”，而GEMSTONE-301研究中对照组（同步放化疗患者：6.4个月）的PFS数据与PACIFIC研究（5.6个月）间接对比比较接近，提示研究结果非常稳健。

第三，GEMSTONE-301研究（同步放化疗患者：43.5%）与PACIFIC研究（44.2%）的18个月PFS率非常接近。

“从以上数据可以看出，GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中同步放化疗患者的关键结果都是非常接近的。”吴一龙教授说道，“因此，对于预测GEMSTONE-301研究的OS结果我非常有信心。而且，从目前的OS数据趋势图可以看出，虽然第一年舒格利单抗组和安慰剂组的OS曲线是重叠在一起，但在一年之后两条曲线明显分开。因此，我预计GEMSTONE-301研究的OS会获得阳性结果。”

总结

GEMSTONE-301研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的Ⅲ期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。期待该新型免疫治疗药物能够早日用于我国肺癌临床实践，更好地满足不可切除的Ⅲ期NSCLC患者迫切的治疗需求！

研究者介绍

中国医学论坛报 刘芊 编辑整理