壹生资讯-中山领航·年度盘点 | 2024年度神经内分泌肿瘤内科治疗进展

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

中山领航·年度盘点 | 2024年度神经内分泌肿瘤内科治疗进展

2025-02-11作者：论坛报小塔资讯

原创

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）包括分化好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），其发病率依然在不断上升。《中国医学论坛报》特别邀请中山大学附属第一医院张宁教授回顾2024年度NENs的内科治疗进展，以飨读者。

中山大学附属第一医院消化内科张宁

1.生物治疗

长效生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAs）是NET最重要的生物治疗药物，包括长效奥曲肽和兰瑞肽水凝胶，新剂型的研究也在持续进行。在2024年欧洲神经内分泌肿瘤年会（ENETS2024）中，一项随机对照、多中心、开放标签、Ⅲ期研究（SORENT）宣布已经在2023年底完成了所有患者的入组，该头对头研究旨在验证新型SSA-CAM2029（即用型皮下给药的长效活性奥曲肽）与传统SSAs相比的疗效和安全性。ENETS2024还公布了一项Ⅱ期研究的中期数据，口服选择性生长抑素受体激动剂paltusotine能够显著减少NET患者的类癌综合征症状，药物安全性良好，口服剂型的推出将大大减少患者到医院就医治疗的需求。

2.靶向治疗

2024年，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）公布了靶向血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物卡博替尼的国际多中心Ⅲ期临床试验CABINET的研究结果，证实了卡博替尼可显著延长NET患者的无进展生存（Progression Free Survival，PFS）时间，在胰腺NET队列中，卡博替尼组中位PFS时间为13.8个月（安慰剂组为4.4个月），ORR为19%（安慰剂组为0）；在胰腺以外NET队列中，卡博替尼组中位PFS时间为8.4个月（安慰剂组为3.9个月），ORR为5%（安慰剂组为0）。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年度会议公布了一项探讨卡博替尼治疗NENs的单臂Ⅱ期临床试验CABONEN的中期结果，该研究纳入了Ki-67指数更高的NENs患者（Ki-67指数20%～60%），包括29例G3级NET和5例NEC患者，3个月和6个月疾病控制率（disease control rate，DCR）为90.1%和64.1%，PFS时间为6.7个月，其中10%患者出现了部分缓解（partial remission，PR）。以上研究均提示卡博替尼在晚期G3级NET中的临床应用价值。

2024年ESMO会议还报道了一种新型抑制血管形成拟态的靶向药物CVM-1118在NET中的初步疗效数据，该研究为Ⅱa期单臂研究，中位PFS时间为10.5个月，联合SSAs治疗的患者中位PFS时间可达22.4个月，ORR为2.9%，DCR为77%，提示血管形成拟态可能是NET治疗的潜在新靶点。

3.化疗

一项来自意大利的Ⅱ期随机非对照研究提示，CAPTEM方案和FOLFIRI方案在NEC二线治疗中安全性尚可，疗效无显著性差异。另一项来自意大利的TENEC-TRIALⅡ期多中心单臂研究，证实了作为晚期NEC二线治疗的替莫唑胺，间隔1周给药（连续使用7d，休息7d）是安全的，可适用于体力状况较差的患者。同样来自意大利的Ⅱ期单臂MeTe研究在2024年ENETS和ESMO年度会议上公布了中期分析结果，该研究提示，替莫唑胺节拍化疗对于一般状况较差的晚期NET患者可能是耐受性较高的有效方案。MGMT-NET研究是一项前瞻性Ⅱ期研究，结果提示，⁰⁶-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）状态与烷化剂化疗疗效相关，MGMT缺失者烷化剂化疗疗效更佳。

4.核素治疗

核素治疗尤其是肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是最受关注的NET治疗方式。NETTER-2研究结果正式于2024年在《柳叶刀》（Lancet）杂志发表。NETTER-2研究是一项开放标签、国际多中心、随机对照Ⅲ期研究，纳入较高Ki-67指数（10%～55%）的G2/G3级的晚期胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）患者，是G3级NET患者一线治疗的首个Ⅲ期临床研究。151例试验组患者接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE PRRT联合长效奥曲肽30 mg治疗；75例对照组患者接受长效奥曲肽60 mg治疗，中位PFS时间分别为22.8个月和8.5个月，ORR分别为43%和9.3%，该研究证实了¹⁷⁷Lu-DOTATATE PRRT可作为晚期高级别G2/G3级NET患者的一线治疗。NEOLUPANET研究探索PRRT治疗胰腺NET的疗效，也在2024年发表，研究共纳入31例患者，其中26例患者完成了4个疗程的PRRT治疗，18例患者肿瘤达到PR，最终有29例患者顺利完成了胰腺NET切除，该研究提示，PRRT可以作为胰腺NET新辅助（转化）治疗的手段。

α粒子因具有更短射程和更高的线性能量转化，可引起更多DNA双链破坏，从而具有更强杀伤肿瘤细胞的能力。ACTION-1是一项国际多中心Ⅰb/Ⅲ期临床试验，探索在经¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗进展的GEP-NET患者中，RYZ101（²²⁵Ac-DOTATATE）的疗效和安全性，2024年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）公布了剂量研究结果，并确定了10.2 MBq/8周、4个疗程作为后续Ⅲ期临床试验的药物剂量，早期的结果提示ORR为29.4%。另一项在《临床肿瘤学杂志》公布初步数据的是ALPHAMEDIX 02研究，该研究是Ⅱ期、开放标签的多中心研究，探索了²¹²Pb-DOTATATE在GEP-NETs患者中的疗效和安全性，在纳入36例患者的队列中，ORR达47.2%，有4例严重不良事件，包括2例死亡/疾病进展和1例脓毒症。初步数据提示α粒子在晚期NET中具有较好的应用前景。

5.免疫治疗

常规免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）单药在晚期NENs中效果有限，目前NENs免疫治疗的研究重点主要针对NEC的多靶点免疫治疗药物研发。其中，以靶向δ样经典Notch配体3（delta-like canonical Notch ligand 3，DLL3）的免疫治疗药物研发最受瞩目。

2024年ENETS和ESMO年度会议公布了DLL3/CD3 IgG样T细胞衔接器药物BI 764532的Ⅰ期临床试验初步研究数据，该药物耐受性可，初步数据提示总体ORR和DCR分别为23%和42%，其中，小细胞肺癌的ORR和DCR分别为18%和36%，肺外NEC中的ORR和DCR分别为23%和41%，而大细胞肺癌的ORR和DCR可高达54%和77%，提示BI 764532对NEC具有一定疗效。另一种靶向DLL3的T细胞衔接器药物HPN328在2024年ASCO年度会议上更新了其Ⅰ/Ⅱ期研究数据，小细胞肺癌中确认的ORR达到50%（12/24），且出现1例CR；在其他NEC中，确认的ORR达到44%（4/9），也有1例CR；在前列腺NEC中，4/11例患者肿瘤达到PR。Tarlatamab是一种双特异性T细胞连接器，可连接肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3分子，从而精准引导并激活T细胞以杀伤肿瘤细胞。Ⅱ期DeLLphi-301试验显示，在既往接受过治疗的小细胞肺癌患者中，tarlatamab显示出较高抗肿瘤活性（客观缓解率达40%），10 mg和100 mg组的中位PFS分别为4.9个月和3.9个月。基于这些令人鼓舞的结果，2024年5月，美国食品与药物管理局（FDA）加速批准了tarlatamab（10 mg）用于小细胞肺癌患者和铂类化疗时或化疗后疾病进展的患者。从这几项靶向DLL3的临床试验初步疗效数据来看，该类药物在NEC中具有较好的前景，有望为NEC治疗带来突破。

LBL-024是一种由国内药企研发的双靶点免疫治疗药物，同时靶向程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和41-BB（T细胞共刺激受体）。2024年ASCO会议公布了LBL-024的Ⅰ/Ⅱ期多中心临床研究数据，研究结果显示，LBL-024总体安全性较高，肺外NEC的ORR和DCR分别达到42.3%和57.7%，提示该药在NEC治疗领域也展现出非常广阔的前景。

2024年，《新英格兰医学杂志》正式发表ADRIATIC试验结果，证实局限期小细胞肺癌患者在确定性放化疗后接受度伐利尤单抗辅助治疗，总生存期延长22个月，无进展生存期延长7个月。ADRIAITC研究是一项多中心、双盲、随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验，纳入Ⅰ~Ⅲ期局限期小细胞肺癌患者，在完成放化疗后分别接受度伐利尤单抗（264例）或安慰剂（266例）巩固治疗。分析显示，度伐利尤单抗组的中位OS约56个月，而安慰剂组为33个月；度伐利尤单抗组的中位PFS为17个月，而安慰剂组为9个月。该项研究首次证明免疫疗法在局限期或非转移性小细胞肺癌患者中也能带来益处。

总结

2024年度新的SSA和新的靶向药物，如抗血管形成拟态药物，在NET治疗中已经登场，我们期待这些新药后续研究结果的公布。NETTER-2是最重磅的年度研究，为PRRT从二线走向一线，以及对G3级NET的治疗，都提供了很好的证据。靶向DLL3的治疗药物以及LBL-024新型免疫治疗药物的研究结果均显示出较高的有效率和安全性，有望为NEC的治疗带来突破。我们期待2025年NENs治疗领域有更多振奋人心的突破性进展。

专家简介

张宁

中山大学附属第一医院

博士，硕士研究生导师

中山大学附属第一医院消化内科副主任医师，神经内分泌肿瘤团队核心成员

中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长

中华医学会内镜学分会消化道癌筛查协作组委员

中国抗癌协会神经泌肿瘤学组委员

广东省医学会消化病学分会神经内分泌肿瘤学组副组长

广东省医学会内镜分会胶囊内镜学组副组长

广东省肝脏病学会内镜早癌精查专业委员会副主任委员

广东省医学会消化道肿瘤学分会MDT学组副组长

END

（本文版权属于中国医学论坛报社，转载须授权）

200 评论

知情同意书

中山领航·年度盘点 | 2024年度神经内分泌肿瘤内科治疗进展

热门资讯

关于我们

中国医学论坛报微信矩阵

助力乡村振兴帮扶行动

友情链接