韩宝惠教授

我们团队在2024年于美国圣地亚哥召开的第50届世界肺癌大会上报道了两项研究：DUBLIN-3研究和DURABLE研究。

第一项研究是驱动基因阴性肺癌二线治疗的国际多中心临床研究。这个研究于2015年启动，是一项包括中国、美国以及日本的国际多中心临床研究，共有559例患者进入随机分组，对照组采用标准二线治疗，研究组采用多西他赛或多西他赛联合普那布林，主要研究终点是总生存（OS）期。我们在WCLC中报道的最终结果达到了预期的阳性结果，和对照组相比，研究组的OS数据得到了显著改善，其2年OS率和3年OS率约为对照组的2倍。这一结果得到了国际同行的高度关注，并在《柳叶刀·呼吸医学》同步发表。

普纳布林作为一个免疫调节剂，具有抗肿瘤形成血管的作用，同时还可以调节提高树突状细胞的抗原递呈和加工能力，并促进M2型巨噬细胞向M1型分化，从而发挥免疫治疗的作用。除此之外，普纳布林还可以作用于骨髓造血干细胞，和化疗联用时具有保护骨髓的功能，和单纯多西他赛单药化疗组相比，三度以上的骨髓移植发生率是22%，且三度以上骨髓不良反应发生率下降至5%以下，可见它具有协同保护骨髓的巨大优势。

第二项研究比较了小细胞肺癌在线治疗之后单药维持和双药维持的疗效，研究采用度伐利尤单抗联合EP化疗方案4个周期后进行疗效评估，没有疾病进展的患者汇集接受度伐利尤单抗或度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗。研究的主要终点时维持治疗阶段的无进展生存（PFS）期。最终研究取得了阳性结果，维持治疗阶段的中位PFS期从对照组的1.9个月提高到研究组的5.4个月；中位随访20.8个月时，从一线治疗开始计算的中位PFS期从5.6个月提升至9.0个月，从一线治疗开始计算的中位OS期从15.4个月提升至20.4个月，疗效的改善非常显著。

所以，这两项研究为肺癌的临床治疗策略上提供了新的选项、新的参考，也解决临床需求提供了新的循证医学证据。

韩宝惠教授

驱动基因阴性非小细胞肺癌目前的标准治疗是一线免疫加化疗，已有数十项研究证实免疫联合化疗，无论是PD-1单抗、PD-L1单抗还是新型双特异性抗体或ADC类药物，相比单纯化疗都具有显著优势。因此，在目前的临床实践中，免疫联合化疗是金标准，也是一线治疗的最主要策略。

但是患者如果对一线治疗产生耐药，就面临二线治疗的挑战。目前有多个国际多中心临床研究的开展，其中有八项临床研究分别对联合多靶点TKI、ADC以及其他新型免疫制剂的二线治疗进行了探索，但这八项大型临床研究在挑战多西他赛这一驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗金标准中都未取得阳性结果。所以，要在二线治疗中取得较大的突破，还有待时日。当然，我仍然相信未来有可能会有新型联合治疗方案或单药治疗，能够打破过去传统的二线治疗标准，在二线标准的基础上进一步提高疗效，提高安全性，但这都需要新的临床研究来进行探索。

韩宝惠教授

对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌，主要关注耐药方面的研究进展。非小细胞肺癌领域有十个驱动基因，都有相应的治疗靶点。驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者一线耐药之后，无论是单药耐药还是联合治疗耐药，都会产生相应的耐药机制。大体上，各种驱动基因耐药的机制无非是旁路激活、靶点内耐药、耐药机制不明或细胞类型转换这四种主要耐药类型。

对于旁路激活，如果是有靶点的旁路激活，二线治疗应该采用旁路激活的靶点，比如EGFR耐药后，激活BRAF V600E，就可以采用达拉非尼联合曲美替尼进行BRAF V600E的靶向治疗；如果出现MET扩增，则可以采用埃万妥单抗这一EGFR&c-MET双抗药物进行靶向治疗。总之，要根据耐药机制选择合适的治疗策略。

如果耐药机制仍然是靶点内耐药，又在原先的一二三代耐药后产生了相应的耐药，这时候可以选择化疗联合抗血管或免疫的治疗策略。这一治疗策略目前在一加二耐药中取得了很多研究成果。但是对于ALK或ROS1融合突变，化疗联合免疫则不能作为一项很好的治疗选择，化疗联合抗血管对于ALK融合突变或其他少见融合突变会是一项更好的安全选择。