慢性肾脏病（CKD）是一种以肾功能恶化，肾脏持续炎症和进行性纤维化为特征的疾病。根据最新数据，我国成人CKD患病率约为8.2%，患者人数高达8200万。然而，减缓CKD进展的治疗方法既有限又缺乏特异性，大多患者进展至终末期肾病，需要通过透析或肾移植维持生命。截至2022年底，我国接受透析人口数已超过100万。CKD已成为我国重大的公共卫生问题之一，其高发病率、高死亡率及巨大的医疗开支均给社会带来沉重负担。因此，探索CKD的发病机制和寻找潜在的药物靶点具有重要意义。

蛋白质翻译后修饰（PTMs）可影响许多生物过程，包括器官发育、细胞分化、细胞死亡和炎症。近年来研究发现，PTM在与各种肾脏疾病相关的纤维化、炎症和免疫异常中发挥越来越重要的功能。随着质谱技术的发展，新型PTM巴豆酰化修饰被发现，而专注于该修饰的肾脏研究仍较少。本研究中，我们报道了赖氨酸巴豆酰化修饰（Kcr）在CKD中显著升高，且与肾功能密切相关。通过筛选巴豆酰化/乙酰化相关调节因子，我们发现肾小管上皮细胞的巴豆酰辅酶A合成酶—酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2），在不影响H3K9位点乙酰化的情况下，显著促进H3K9cr的修饰水平（图1）。

图1　H3K9cr在肾脏纤维化中表达增加并受代谢酶ACSS2精准调节

ChIP和RNA测序联合分析显示，H3K9cr调节的促炎细胞因子IL-1β作为中心因子，可能在肾纤维化中发挥重要的生物学功能（图2）。使用IL-1β中和抗体能缓解肾脏纤维化及细胞衰老，且基因敲除和药物抑制ACSS2可减少H3K9cr介导的IL-1β表达，从而减轻了IL-1β依赖的巨噬细胞活化和肾小管细胞衰老，缓解肾脏纤维化。

图2　多组学联合分析及验证发现IL-1β为H3K9Cr调控的核心基因

本研究聚焦组蛋白巴豆酰化修饰，特别是H3K9cr在肾脏纤维化中的时空变化规律与疾病的关系。利用CKD患者肾活检标本和肾纤维化小鼠模型，验证H3K9cr与肾脏纤维化的关系。结合动物和细胞多种肾脏纤维化模型，通过巴豆酰化修饰酶的筛选，验证靶向干预代谢酶ACSS2可精准调节H3K9cr修饰水平，延缓甚至逆转肾脏纤维化。借助高通量测序技术及分子生物学等实验，阐明ACSS2介导H3K9巴豆酰化修饰调控巨噬细胞极化和肾小管上皮细胞衰老在肾脏纤维化的表观遗传机制。本研究深化了我们对CKD发病机制的认识，为防治疾病提供新的药物靶标，具有重要的研究意义和临床价值。

易凡教授：肾脏纤维化作为一种慢性进展性疾病，成为多种慢性肾脏疾病和进展性肾病的最终归宿。目前尚缺乏特异且有效的药物治疗手段，因此，探索肾脏纤维化的机制和治疗靶点显得尤为重要。巴豆酰化作为一种新型酰化修饰，于2011年被Cell杂志首次报道，扮演着转录激活的角色，并且与乙酰化修饰共用一套修饰酶体系。尽管巴豆酰化在神经系统、生殖系统及肿瘤等疾病中发挥着不可或缺的生物学作用，但它在肾脏疾病中的作用机制尚不清楚。该研究深入探讨了肾脏纤维化过程中巴豆酰化的作用，研究发现单侧输尿管结扎（UUO）及叶酸（FA）诱导的肾脏纤维化模型中，H3K9位点巴豆酰化(H3K9cr) 水平显著升高，而相应的乙酰化修饰水平并未发生明显变化。进一步筛选了与巴豆酰化修饰相关的调节酶，发现ACSS2能够显著促进H3K9cr，而不影响H3K9ac。更为重要的是，ACSS2通过调节H3K9cr，介导了促炎细胞因子IL-1β的转录。该研究使用了ACSS2抑制剂以及ACSS2全敲和肾小管上皮细胞条件性敲除小鼠模型，验证了抑制ACSS2能够有效减轻肾损伤和纤维化程度，并调控H3K9cr介导的IL-1β表达和IL-1β依赖的巨噬细胞活化和小管细胞的衰老。本研究不仅为肾脏纤维化的治疗提供了新的机制研究方向，还为寻找药物治疗靶点提供了有力依据。这一发现具有潜在的临床应用价值，为未来的肾脏纤维化治疗策略提供了新的思路。

本团队近5年主要聚焦于组蛋白修饰等表观遗传调控在肾脏疾病中的研究。近年来，高灵敏度质谱技术的发展促进了新型蛋白修饰的发现，包括巴豆酰化、丙酰化、丁酰化、乳酰化等多种修饰。基于此，本研究探索了巴豆酰化修饰在肾脏纤维化中的作用，并揭示了ACSS2可能作为治疗靶点，通过调节H3K9cr及其下游炎症因子IL-1β的转录，参与肾脏纤维化的进展。本研究首先瞄准了享有崇高声誉的Science Translational Medicine、Nature Communications等期刊进行投稿。上述期刊在自然科学及交叉学科领域均有着卓越的学术影响力，主要致力于发表那些具有原创性、新颖性、重要性和高质量的研究论著，无论篇幅大小，都强调内容需引起读者的浓厚兴趣。最后，期刊的审核流程十分严谨，对论文的书写规范、统计学方法的应用以及图片细节等方面均有着极高的要求。在向Nature Communications投稿3个月后，我们荣幸地收到了3位审稿专家极具建设性的宝贵意见。不仅帮助我们从不同角度审视研究，还提升了我们的学术能力，进而使论文质量得到了显著的提高。经过两轮增补实验、一轮的细微调整，共耗时近1年时间，我们的研究最终得以顺利在Nature Communications上发表。这一经历不仅是对我们研究工作的肯定，更为我们未来的学术探索奠定了坚实基础。

在研究和增补实验过程中，我们得到了华西医院线粒体代谢与围术期医学研究室李涛教授的宝贵指导，泌尿外科研究所郭晶晶博士的单细胞数据分析支持，这是本研究得以顺利发表的关键所在。