研究背景

等待观察（watch-and-wait，WW）策略是直肠癌新辅助放化疗/放疗达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）后的一种治疗选择。在严密的监测随访下，采取WW策略的患者有可能免除全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）并规避手术相关风险。尽管达到cCR的患者实施WW策略期间有15%~35%会出现肿瘤局部再生长，但行局部切除（local excision，LE）或TME补救手术后仍预后良好。

这项前瞻性研究分析了实施WW策略患者的长期生活质量和功能结局，包括肠道、泌尿和性功能，以获取最佳临床证据。

研究方法

研究设计

研究对象来自荷兰两项WW前瞻性研究，非转移性直肠癌患者在放化疗/放疗后8-12周达到cCR或近临床完全缓解（near-cCR）则采取WW策略。新辅助治疗包括长程放化疗（25×2 Gy或28×1.8 Gy，同步卡培他滨）或短程放疗（5×5 Gy）。在随访期间对有可疑肿瘤残留或局部再生长的患者实施LE或TME。

数据收集

在纳入研究后第3、12和24个月，通过邮件发送问卷来评估患者的生活质量和功能结局。本研究仅纳入至少随访24个月且完成1份问卷的患者。

生活质量方面，采用欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷核心30量表（EORTC-QLQ-C30）*评估一般生活质量，采用EORTC-QLQ-CR38或EORTC-QLQ-CR29量表评估直肠癌特异性生活质量。

*EORTC-QLQ-C30由总体健康状况量表、5项功能量表和9项症状量表或单项组成。总体健康状况及功能量表得分越高则生活质量越高，症状量表或单项得分越高则症状越严重。另两份量表的评分方法和解释与EORTC-QRQ-C30相同。

功能结局方面，采用低位前切除综合征（LARS）评分和Vaizey失禁评分评估肠道功能，国际前列腺症状评分（IPSS）用于评估男性患者的泌尿功能，国际勃起功能指数（IIEF）和女性性功能指数（FSFI）分别评估男性和女性患者的性功能。

所有量表的评分以x̄±s（均数±标准差）表示，双侧P≤0.05具有统计学意义。

研究结果

截至2021年4月，新辅助放化疗/放疗后达到cCR或near-cCR且至少随访24个月的患者共278例。将其中221例（80%）持续cCR无需补救手术的患者归为WW组。另有18例（6%）行LE，39例（14%）行TME，其中7例在TME前接受LE。

01

WW组生活质量

EORTC-QLQ-C30量表中，第24个月的情绪状态（88.1±14.6对85.9±16.7, P=0.05）和社会功能（92.9±12.6对89.0±18.3，P=0.002）表现好于第3个月（图1A）。EORTC-QLQ-CR29量表中第24个月时口干（7.2±15.2对17.6±28.2, P<0.001）、脱发（1.9±6.9对6.8±22.8, P=0.01）、味觉（1.4±5.7对6.0±19.0, P=0.004）、焦虑（82.3±16.6对74.9±19.7, P<0.001）、体重（88.6±18.7对84.2±22.4, P=0.04）和身体形象（91.4±12.1对86.7±22.2, P=0.02）均较第3个月得到改善；第24个月时尿失禁（25.0±18.0对22.9±20.7，P<0.001）和尴尬（12.0±17.1对8.3±17.1, P=0.05）表现则差于第3个月（图1B）。

图1  WW组在第3、12和24个月的生活质量

（a：第3个和24个月时统计学差异有显著性，P≤0.05）

02

WW组与补救手术组生活质量比较

EORTC-QLQ-C30量表中，LE组与WW组患者在第24个月各个量表得分相似；TME组与WW组患者相比在总体健康状况、躯体功能、情绪状态、社会功能、疲劳、疼痛、食欲减退、经济困难方面表现更差（P值均≤0.05）。EORTC-QLQ-CR29量表中，第24个月时LE组比WW组患者更加焦虑（P=0.02）；TME组比WW组患者在尿频、尿失禁、腹部疼痛、臀部疼痛、口干、味觉和身体形象方面表现更差（P值均≤0.05）。

03

WW组功能结局

LARS评分（第3个月对第24个月：20.9±11.2对20.6±11.3）和重度LARS比例（第3个月对第24个月：25.3%对24.9%）均未随时间而变化（图2A）。平均Vaizey评分第24个月（8.0 ±4.4）明显高于第3个月（6.8±4.3），P<0.001。重度失禁比例明显增加（第24个月对第3个月：22.2%对10.9%，P=0.001，图2B）。第3和第24个月的IPSS评分没有区别。第24个月时，17.9%（27/151）的男性患者有中度排尿功能障碍（图2C）。男性性功能平均IIEF得分没有随时间变化，但严重勃起功能障碍的比例（第3个月对第24个月：43.0%对31.8%，P=0.03）随时间下降（图2D）。FSFI评分中女性性满意度和总评分在随访中下降。

图2  WW组在第3、12和24个月的功能结局

04

WW组与补救手术组功能结局比较

与WW组患者相比，LE后LARS评分增加（P=0.006），重度LARS比例增加（55.6%对24.9%，P=0.008)，TME手术多数实施了结肠造口术导致LARS和Vaizey评分无法比较。与WW组相比，LE和TME的IPSS、IIEF、FSFI各量表平均得分无显著差异。

结 论

本研究基于前瞻性大样本研究，分析了直肠癌新辅助放化疗/放疗后实施WW策略以及补救手术患者生活质量和功能结局的长期数据。研究显示WW组整体生活质量良好，且重度LARS发生率明显低于既往TME研究。WW组的长期生活质量相比补救TME组更好，而与补救LE组无明显差异。本研究为患者选择WW策略提供了重要决策依据。

文章解读：北京大学肿瘤医院  崔宇钧    

内容审核：北京大学肿瘤医院  宋马小薇

通讯员：北京大学肿瘤医院  滕悦

 蔡勇教授

北京大学肿瘤医院放疗科

主任医师 研究生导师

中国抗癌协会放疗专委会直肠癌学组副组长

中国医促会消化肿瘤综合诊疗学会常委

中国老年肿瘤专业胃肠分会和放疗分会常委

世界华人肿瘤医师协会放疗协作组执行委员会常委

中华医学会北京放疗分会常委

中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员

中国抗癌协会北京大肠癌分会委员

中国医师协会北京放疗专业委员

目前，指南推荐局部晚期直肠癌的治疗模式主要为新辅助放化疗联合TME手术。然而，术后并发症发生率及死亡率分别为38%和0.9%左右。此外，部分低位直肠癌患者因无法有效保留器官结构和功能导致生活质量下降，且约30%~60%的患者出现泌尿生殖系统功能损害和LARS。因此，在不降低疗效及安全性的同时，尽可能地保留患者的器官功能尤为重要。

2004年巴西Habr-Gama教授提出了WW理念，目的在于保全器官功能从而提高生活质量。2011年荷兰一项WW策略的小样本前瞻性研究显示cCR患者实施WW与TME术后pCR患者的预后相似，但WW策略功能学结局更优。WW策略为患者提供了更多选择，但相关的长期生活质量和功能结局的前瞻性数据十分有限。

本研究采用国际通用量表的形式对荷兰数据库中直肠癌新辅助放化疗/放疗后实施WW策略以及补救手术的患者进行分析，前瞻性获得长达24个月的生活质量和功能结局数据。与新辅助治疗后行TME相比，WW患者不论是一般生活质量还是直肠癌特异性生活质量整体更佳。即使WW期间发生少数肿瘤局部再生长，采取补救局部切除后的长期生活质量与WW组也无明显差异，但与WW组相比补救TME患者长期生活质量更差。

除生活质量外，排便功能紊乱是许多患者在保肛后面临的主要问题，包括大便失禁、排便困难等，统称为LARS。在本研究中，WW组有1/4的患者出现重度LARS，但发生概率明显低于既往研究中行TME的患者，表明WW策略不仅可保留器官，并且最大程度保留功能。此外，WW组无论是排尿功能障碍还是性功能障碍程度及比例均低于挽救性TME。

这项研究存在以下几项因素一定程度上限制了其结果的推广：首先，本研究包括了near-cCR的患者，这部分患者再生长的可能性更大，也就意味着有更多的患者需要LE或TME补救，从而影响生活质量及器官功能，因此需谨慎筛选WW策略的患者；其次，本研究是前瞻性非随机对照研究，对照组是补救手术者（且样本量小），结果存在偏倚；最后，WW策略的执行需要经验丰富、高水平的直肠癌多学科治疗团队，并不是任何医疗机构都能很好地开展。

本研究为直肠癌新辅助治疗后等待观察（WW）策略的选择提供了更强的证据支持。