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2022年12月16—18日，由中国咳嗽联盟、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、广州医科大学附属第一医院主办的第十五届中国咳嗽论坛暨第十六届全国慢性咳嗽与疑难少见病学习班在广州召开。本次会议采取线上与线下结合的模式举办。

12月18日上午，上海交通大学医学院附属第一人民医院张旻教授对哮喘咳嗽的治疗策略进行了介绍。

张旻教授

张旻教授强调，哮喘管理的核心仍是症状控制和风险评估，GINA2006首次提出将哮喘控制分为“控制”“部分控制”和“未控制”；GINA2009将哮喘控制评估改为A（临床控制）+B（未来风险评估）；GINA2022的哮喘控制评估仍为A（症状控制）+B（哮喘不良后果的危险因素）。一项纳入4125例哮喘患者的调查显示，我国仍有过半的哮喘患者症状未得到控制。

北京地区哮喘患病情况及危险因素流行病学调查显示，咳嗽是哮喘的主要症状之一。英国的一项研究显示，典型哮喘患者发生日间咳嗽比例高达58%；而非典型哮喘中咳嗽变异性哮喘唯一或主要的临床表现为咳嗽。因此，无论是典型哮喘还是非典型哮喘的咳嗽都不容忽视。

我国哮喘患者过去1年的急性发作率高达83%。有研究显示，长期咳嗽、晨咳与哮喘未控制风险增加有关。张旻教授强调，不管是在急性发作期还是稳定期，都应该对咳嗽的症状进行控制。

张旻教授介绍，哮喘咳嗽常见的原因有四种，一是哮喘未被完全控制，二是咳嗽变异性哮喘（CVA），三是咳嗽高敏感综合征（CHS），四是哮喘合并过敏性鼻炎和慢性鼻-鼻窦炎、胃食管反流等合并症。 

哮喘中咳嗽未完全控制的第一个原因是气道炎症，炎症介质通常是通过嗜酸性粒细胞和肥大细胞激活释放，包括前列腺素、组胺、三磷酸腺苷和缓激肽；第二个原因是气道高反应性，支气管收缩可以通过快速适应刺激性受体（RAR）引发咳嗽；第三个原因是黏液分泌，相关研究发现，哮喘患者黏蛋白MUC5AC的产生显著上调，刺激分泌增多，导致哮喘气流受阻。

咳嗽反射（图1）的任意一个环节出现异常均可能引起咳嗽敏感性的增高，从而引起CHS。

 图1

哮喘合并过敏性鼻炎或慢性鼻-鼻窦炎患者，因鼻腔、鼻窦、咽部炎症状态下分泌物从鼻腔、咽部倒流入喉部甚至进入气道，刺激分布于鼻、咽、喉部咳嗽感受器引起咳嗽。

控制气道炎症需要抗炎治疗，吸入性糖皮质激素（ICS）可强效抗炎 糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物，ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道（图2），所需剂量较小，全身不良反应较少。

图2 

支气管舒张剂解除支气管痉挛，有效缓解哮喘患者的咳嗽症状 支气管舒张剂能有效解除支气管收缩对咳嗽感受器的刺激而缓解咳嗽症状（图3），β受体激动剂是常用的支气管扩张剂之一。

图3

CVA的治疗原则与哮喘治疗相同。《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》中推荐：①大多数患者ICS+LABA治疗有效；②治疗时间在8周以上。一项中国的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究表明，与ICS单独使用相比，ICS联合支气管舒张剂可有效缓解CVA患者咳嗽症状以及显著改善CVA患者生活质量。

如何优化ISC+LABA的治疗方案？CVA应初始足剂量并进行长期规范化治疗。

一项研究显示，与氟替卡松/沙美特罗1吸bid相比，布地奈德/福莫特罗2吸bid治疗4周能显著降低气道炎症反应；另外一项研究显示，与1吸bid相比，布地奈德/福莫特罗2吸bid可实现更好的哮喘症状控制。张旻教授指出，足剂量初始治疗能显著降低气道炎症反应，并可实现更好的哮喘症状控制，降低急性发作风险。

相关研究显示，ICS+LABA治疗3个月，哮喘“部分+完全”控制比例由56.5%增加到97.1%。国内外的相关指南推荐，哮喘初始治疗至少维持3个月以上考虑降级治疗。因此，张旻教授强调，临床上，哮喘患者得到充分获益至少需要3~4个月，才可以考虑降级治疗。

张旻教授介绍，病因诊断是慢性咳嗽诊治成功的基础，但病因诊断需要一定的设备和技术条件，对基本医院或经济条件有限的患者难于实施。当客观条件有限时，经验性治疗可以作为一种替代措施。

经验性治疗的原则应遵循以下5条原则。

⑴首先应针对常见病因进行治疗：慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征（UACS/PNDS）、EB病毒感染、变应性咳嗽（AC）和胃食管反流性咳嗽（GERC）；对于无明显临床特征提示潜在病因者，建议采用常见病因为导向的阶梯性、序贯性治疗策略。

⑵根据病史推测可能病因并进行相应的治疗：了解患者的咳嗽时相及伴随症状对慢性咳嗽病因诊断有一定的参考价值，如患者的主要表现为夜间或凌晨刺激性咳嗽，则可先按CVA进行治疗。

⑶根据临床特征分而治之：将慢性咳嗽分为激素性咳嗽、UACS和GERC进行经验性治疗，建议将美敏伪麻溶液、复方甲氧那明用于UACS/PNDS、AC和PIC等经验治疗；怀疑激素敏感性咳嗽者，建议口服小剂量激素治疗5-7d或吸入ICS治疗4周，症状缓解后采用吸入ICS维持治疗8周以上。

⑷避免滥用抗菌药物：咳嗽伴咳脓痰或流脓鼻涕慢性咳嗽患者，建议使用抗菌药物治疗；多数慢性咳嗽病因与感染无关，经验治疗时避免滥用抗菌药物。

⑸治疗4周无效者应明确病因：经验治疗有一定的盲目性，应注意排除气管恶性肿瘤、结核和其他肺部疾病；针对潜在病因进行经验性治疗4周无效者，建议及时到有条件的医院进行相关检查明确病因。

经验性治疗的实施方法有两种。一是以临床线索为导向的经验性治疗，即根据病史和临床表现，推测慢性咳嗽的可能病因，并给予针对性治疗。二是以病因为导向的经验性治疗，适用于疾病特征不典型或多种病因同时存在的情况。

张旻教授指出，基于临床特征进行慢性咳嗽经验性治疗可有效缓解患者咳嗽症状。

大环内酯类抗生素 在不明原因的慢性咳嗽中已对大环内酯类抗生素进行了研究，结果不一。一项针对29例慢性咳嗽患者的观察性研究显示，服用阿奇霉素3个月，莱赛斯特咳嗽生命质量问卷评分（LCQ）有所改善，其中17例哮喘患者中，11例患者LCQ改善＞1.3，而另外6例患者没有改善。

生物靶向制剂 相关研究显示，奥马珠单抗可显著改善患者哮喘症状和肺功能、减少急性发作和缓解药物的使用；一项研究显示，IL-5单克隆抗体美泊利珠单抗可改善严重哮喘患者的咳嗽频次；但另外一项研究显示，美泊利珠单抗不能有效改善严重哮喘患者的咳嗽视觉模拟评分（VAS）。

支气管热成形术 2018年报道的1例年轻女性病例，在进行热气管成形术后缓解了其以严重咳嗽为主的哮喘，并降低了辣椒素咳嗽发生敏感性。

阿片类药物 阿片类药物通过中枢阿片受体发挥镇咳作用，阿片类药物抑制咳嗽的亚型仍有争议，因为μ-κ-或δ-阿片受体激动剂都具有镇咳作用。与口服可待因或静脉注射吗啡不同，吸入吗啡或可待因不能抑制吸入辣椒素引起的咳嗽，因此阿片类药物的外周镇咳作用是无效的。

神经调节因子类药物 一项为期10周的随机对照试验中，加巴喷丁显著改善慢性难治性咳嗽患者的主观咳嗽措施和客观咳嗽频率。

三环类抗抑郁药物（阿米替林）、言语和语言治疗以及新型镇咳药物（吉法匹生、依利阿普坦、阿瑞匹坦）等对于咳嗽均有不同程度的治疗效果。

张旻教授最后总结道，哮喘是全球流行的常见慢性呼吸系统疾病，我国哮喘中的咳嗽目前控制现状并不理想，咳嗽的控制直接影响着症状控制和未来急性加重风险 。哮喘中咳嗽的发病机制主要与哮喘控制不佳、咳嗽高敏综合征、CVA或合并上气道综合征有关。哮喘中咳嗽的治疗策略可以根据潜在机制和病情通过加强正确的抗炎及与支气管扩张剂的联合，足量足疗程，有效降阶梯，如果有气道问题可以联合白三烯受体调节剂等，如果无法查明原因可以进行经验性治疗。其他治疗药物目前正在探索中，需要更多的循证医学证据，可以个体化添加。

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