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乳腺癌生物标志物进展知多少

2022-12-30作者:明鹿资讯

导语:盘点乳腺癌生物标志物,梳理ER和HER2检测最新进展。




生物标志物是指正常生物学过程、疾病过程或对暴露于某种因素或干预产生的反应的可测量指标,得益于病理学领域的进展以及对乳腺癌发生和进展的分子基础的更多了解,过去几十年来,乳腺癌从提供基本的组织诊断和经典的生物标志物(如肿瘤等级和大小),发展到不仅包括组织学生物标志物,还包括综合的、基于蛋白质表达以及分子预后和预测的一系列生物标志物。本文梳理了一篇题为“Updates on breast biomarkers”的综述,重点介绍了乳腺癌中两个重要的生物标志物—ER和HER2检测的最新进展,并涵盖CAP/ASCO指南中与之相关的演变和最新更新。同时也概述了在特定临床情况下使用的生物标志物,如BRCA、PD-L1和PIK3CA等。通过加深对乳腺癌领域中生物标志物的了解,有助于更好地制定乳腺癌临床治疗策略并筛选获益人群。





乳腺癌生物标志物概述





生物标志物可以根据其应用进行分类,例如,有诊断性的基于组织的免疫组织化学生物标志物可以帮助确认病变或肿瘤的类型。预后性生物标志物无论是否接受治疗均与疾病的结果相关,经常被用来确定哪些肿瘤可能需要额外治疗,同时也可用于评估和检测治疗应答。预测性生物标志物被用来确定特定治疗的潜在获益。通过依靠更广泛的预测性和预后性生物标志物,治疗团队可以更准确地预测疾病的进程,并定制个性化的治疗方案,使患者受益最大化——在预后良好的情况下避免过度治疗,在预后较差的情况下避免治疗的不足。这些生物标志物的相关性取决于具体的临床情况(表1和图1)。由于预测性生物标志物在治疗途径和临床决策中的重要性,因此制定了指南以确保这些生物标志物保持其预测性标准,其中ER和PR以及HER2检测均有相关指导指南(CAP/ASCO指南和英国指南)。本文将重点介绍乳腺癌ER和HER2检测的最新进展(表2和表3)。


表1. 具体临床情景下使用的乳腺癌生物标志物

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图1. 乳腺癌疾病进展不同阶段的生物标志物




ER检测更新

乳腺癌ER检测具有多重作用。它可以作为诊断性生物标志物——通常是作为一组生物标志物检测中的一项——以支持乳腺癌的诊断。ER也是一个有力的预后生物标志物,与ER阳性乳腺癌相比,ER阴性乳腺癌具有更强的侵略性和更差的预后。正因为如此,大多数乳腺癌临床治疗指南将ER状态作为不同治疗选择的主要区分因素之一。但CAP/ASCO激素受体检测指南出于标准化目的和阈值设定的考虑,重点关注的是ER作为预测性生物标志物的用途,以预测哪些患者可能从内分泌治疗中获益。


2020年ASCO/CAP指南更新版重新评估了ER阳性结果的阈值,以作为预测性生物标志物。自2010年指南发布以来,并没有新的临床试验评估不同ER阳性阈值对于接受内分泌治疗的获益。然而,在最初的2010年CAP/ASCO指南发布后,一项对多项既往的内分泌治疗临床试验进行的Meta分析显示,即使是ER表达很低的病例,内分泌治疗也有生存获益,这促使了领域学者对ER阈值的重新确认,认为预测潜在获益的阈值为免疫组化中1%的细胞中检测到细胞核ER表达。指南更新认可目前有越来越多的研究数据表明,ER表达水平更低的肿瘤具有其他特征,如总体预后和对化疗的反应与ER阴性癌症更相似。因此,出现了ER低表达的ER阳性肿瘤类型的报告类别。这种情况尽管仍被认为是阳性——因此这类患者适合接受内分泌治疗,但指南认为这是一类数据较为有限的乳腺癌,其治疗选择和预后与传统的ER阳性也不尽相同。


表2. CAP/ASCO指南IHC检测ER和HER2的更新

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新的报告类别:ER弱阳性

2020年ASCO/CAP指南更新版为浸润性乳腺癌引入了一个新的报告类别—ER弱阳性(表2)。ER弱阳性病例被定义为1-10%的ER核表达(任何强度)的病例(图2)。这种病例并不常见,只占乳腺癌的2%-3%左右。现有数据支持,ER弱阳性乳腺癌与传统的ER阳性乳腺癌患者存在差异,而与ER阴性癌症具有更相似的基因表达和临床表现。因此,目前建议在报告ER弱阳性(1-10%)病例时,应包括一个标准化的注释(见表4)。该注释应该描述目前对于这类不常见的ER表达人群数据的局限性,ER弱阳性在被认为符合内分泌治疗条件的同时,如果其他特征(如疾病分级和肿瘤的临床表现)表明其更具有侵袭性,则可以考虑给予针对ER阴性肿瘤的治疗。这表明能够提示低毒性药物(如内分泌治疗)潜在获益的≥1%的ER预测阈值可能与预测结局、化疗反应/获益或其他在ER阴性肿瘤中考虑的生物标志物不同。


2020年ASCO/CAP指南继续强调减少检测结果不一致的策略和干预措施,特别是在ER弱阳性甚至阴性的病例中。除了最佳的测试条件和组织处理外,建议采用内部质量控制流程,包括使用由标准化的ER阴性、ER阳性和ER弱阳性样本组成的外部对照。ER检测结果应与组织学相关,不一致的结果应通过审查或重复测试步骤来解决。由于ER弱阳性结果的重复性可能低于ER高表达的病例,建议实验室建立一个标准操作流程来重新确认结果。该标准操作流程的具体内容由各实验室自行决定,但可能涉及的步骤包括重新评估内部对照(建议在ER染色≤10%的病例中报告其状况),由另一位病理学家进行二次判读,或采用数字图像分析方法进行确认。对于ER表达≤10%且没有可用的内部对照的病例,建议使用另一种标准化的报告注释(见表4)。




DCIS乳腺导管原位癌)中的ER检测


表3. CAP/ASCO指南HER2原位杂交(双探针)检测更新

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2020年ASCO/CAP指南更新版建议在DCIS中进行ER检测,这源自于NSABP B-24研究的结论,该研究显示ER阳性DCIS患者在手术切除和放射治疗后,接受他莫昔芬治疗可降低浸润性癌变的相对风险。


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图2. 1-10%的细胞呈弱阳性的浸润性乳腺癌示例。弱阳性细胞通常必须在高倍率下才能识别。该病例报告为ER弱阳性(1-10%,1+),并标注该检测结果的相关性和局限性




HER2 检测更新

乳腺癌HER2检测最初仅用于评估预后,IHC检测的蛋白过表达或原位杂交检测的基因扩增与侵袭性乳腺癌的生物学和行为相关。随着HER2靶向治疗的出现,HER2检测成为一种预测性的生物标志物检测,并成为筛选可能从这种新型靶向治疗中获益的患者的途径。


在一些抗HER2靶向治疗临床研究中,当地实验室和中心实验室结果不一致的频率很高(主要是当地实验室的IHC阳性结果无法复制),这种状况逐渐受到重视。ASCO和CAP在2007年联合制定了第一版ASCO/CAP HER2检测指南。自最初发布以来,该指南已经更新了两次,一次是在2013年,一次是在2018年。这些更新主要是根据不常见情况的数据变化,从而对结果类别进行了调整(见表2和3)。与ASCO/CAP HER2指南同期制定的还有英国的HER2指南,也是旨在规范HER2的检测和报告方法。


IHC对HER2阳性结果的定义随着每次更新而发生微小的变化。2007年,考虑到对IHC假阳性结果的担忧,第一版ASCO/CAP HER2检测指南建议将3+ HER2过表达的阈值提高到“>30%的侵袭性肿瘤细胞的均匀强烈的膜染色”。然而,在2013年,它又回到了最初基于FDA批准的临床试验的阈值百分比,即“>10%的肿瘤细胞中完整的细胞膜强染色”。由于绝大多数HER2阳性病例均一的过度表达HER2,异质性不明显,所以10%与30%阈值的细微差别可能对大多数病例没有什么影响。事实上,当重新检测“假阳性”IHC病例而观察到基因扩增状态呈阴性时,导致这种不一致性最常见的IHC相关原因是对膜染色强度的过度解释而不是细胞染色百分比。在2018年版ASCO/CAP HER2检测指南中,IHC 2+状态不明的定义也从2013版“在>10%的肿瘤细胞中完整的膜周围染色,染色强度不均匀或较弱”调整为了“在>10%的肿瘤细胞中观察到弱到中度完整膜染色”,这是因为2013年版本中的“膜周围”和“不完全”两种描述被认为是相互矛盾的。


这种对HER2阳性(3+)取值的微调在2004年和2008年英国HER2 IHC指南的更新中也有明显体现。目前英国最新的HER2 IHC指南更新(2015)在这方面与2018版ASCO/CAP指南基本一致。


此外,最近的更新还提到,有一些不常见的染色模式还没有被这些定义所涵盖。其中一个例子是在HER2基因扩增的微乳头状浸润性癌中可以看到中度到强烈但不完整的膜染色(见图3)。微乳头状癌的这种染色模式应被称为2+等效,并进行原位杂交检测以确定HER2基因扩增状态(因为它们可能是基因扩增的)。


另一种不常见的染色模式是3+染色的离散聚集区域不是100%的样本(HER2过表达的异质性)。图4是一个HER2异质性病例,其中3+染色在一个离散的、聚集的群体中占整个肿瘤样本的比例不到100%。如果3+染色的样本占总体样本的10%以上,具有这些IHC结果的病例可以被解释为HER2阳性;但是,报告中应该提到HER2过表达的异质性。报告还应该包括有3+表达的细胞的百分比和其余样本的HER2状态。HER2异质性病例的患者适合接受HER2靶向治疗,但肿瘤内科医生应该意识到该患者的肿瘤中也有HER2阴性成分,这部分肿瘤可能会持续存在或进展。重要的是,如果要进行原位杂交检测,不同蛋白质表达的区域应分别进行注释和分析,因为这些不同区域的基因扩增状态可能是不同的。较新的检测方式,如基因蛋白检测(GPA)结合了HER2 IHC和ISH,利用明视野显微镜在一张玻片上评估HER2状态。它能同时评估蛋白表达和基因扩增,对有瘤内异质性的病例可能特别有用。


表4. 存在不常见的ER和HER2结果时推荐的报告评论

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图3.基底外侧或“U形”强烈HER2膜染色的微乳头状癌。由于具有这种染色模式的微乳头状癌可以是HER2基因扩增,因此微乳头状癌中的这种染色模式应解释为2+可疑阳性,并进一步进行原位杂交检测(×200)


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图4.免疫组化显示具有HER2异质性的浸润性癌。两个具有不同表达的聚集区域较为明显,一个呈现强烈且完整的3+膜染色(图像左侧),另一个呈现弱的、不完整的1+膜染色(图像右侧)。该病例被报告为HER2 阳性,且具有异质性(30%为3+染色,70%为1+染色)(×20)

需要注意的是,用原位杂交方法评估基因扩增状态时,对HER2异质性的定义也在不断变化。目前只有成簇的、离散的扩增克隆(而不是以“马赛克”模式散布的扩增细胞)被认为具有临床相关性,这些区域通常与IHC的蛋白表达差异相关。如果患者被检测的样本中存在异质性且IHC 3+表达的肿瘤细胞<10%,应考虑描述性报告(尽管根据指南,这会被认为是一个需要进行ISH测试的可疑阳性),并且需要对更多的样本进行检测,因为这些患者的检测结果可能因样本的差异而改变。


除了肿瘤内异质性外,6.5%的多病灶乳腺癌也存在HER2不一致的情况(肿瘤间异质性);目前的做法是检测最大的病灶,而较小的病灶只有当等级较高或组织学不同时才会检测。


在转移情况下,原发肿瘤和转移灶之间的HER2和HR(ER,PR)状态是可变的;因此,建议重新检测转移灶的HR和HER2状态。尽管HR表达的缺失与生存率下降有关,但是HR和HER2阳性患者适合接受靶向治疗。




HER2原位杂交检测更新

通过原位杂交方法(最常见的是荧光原位杂交;FISH)进行的HER2检测也随着CAP/ASCO指南的更新而变化(表3)。大多数使用 FISH 检测的曲妥珠单抗辅助治疗的初期临床试验仅考虑了HER2信号与17号染色体着丝粒(CEP17)信号的比值(当比值≥2.0时为阳性结果)。在2007年首个CAP/ASCO HER2检测指南中,HER2/CEP17比值也是唯一用于解释检测结果的数据,只有在使用没有CEP17探针作对照的检测系统时,才会采用平均HER2信号/细胞。对于HER2/CEP17比值在2.2和1.8之间的患者,该指南的首个版本还创建了一个现在看来已经过时的FISH“意义不明确”的类别。这样做的目的是为了采取额外的检测方法来判定接近2.0阈值的阳性结果。对不明确的FISH病例应通过计数更多的细胞或重复FISH测试来确认,如果仍然不明确,建议进行IHC确认。然而,当IHC也不明确的时候,既往并不清楚应当如何考虑或解决整体的HER2状态。在2013年指南更新中,双探针ISH检测考虑了每个细胞的比率和平均HER2信号,这些结果的各种组合在大多数情况下给出了阳性或阴性的解释,但在比值<2.0和平均HER2信号/细胞在4-6之间时,依旧存在ISH不明确的情况。在这种情况下,通常会使用替代探针来应对IHC和ISH意义不明确的病例,但这些都没有经过临床验证,并且根据所使用的探针会产生不同的结果。在最近的更新中(2018年),比值和平均HER2信号/细胞结果的各种组合被命名为“1-5组”。现在建议对不常见的组别结果(第2-4组)进行额外的评估——这包括评估同时进行的IHC检测结果(如果IHC为2+,则重新计算),以得出最终的HER2总体判读结果,即阳性或阴性(删除意义不明确这个类别)。使用这个模式,如果同时进行的IHC检测结果是阴性(0,1+),最终的2-4组ISH结果是HER2阴性,如果IHC 3+则为HER2阳性。如果IHC结果意义不明确(2+)则需要对细胞进行额外计数以确认ISH 结果,如果它们仍在同一ISH组,如第2组和第4组,HER2结果则被认为是阴性,如果在第3组则为阳性。IHC 2+第3组病例(平均HER2信号/细胞>6个)与IHC 2+第2组和第4组(分别为平均HER2信号/细胞<4个或4-6个)的最终解释不同,有数据指出第3组的结果多是由于17号染色体大区域的共同扩增,包括着丝粒DNA,而不是多倍体。然而,第3组病例可能是异质性的--同时出现IHC 3+结果的频率因研究人群而异,但更大的临床实践数据集指出,大约三分之一的病例同时出现IHC蛋白过度表达。


这种最新的ISH检测结果表述减少了临床混淆,因为最终的HER2检测结果总是呈阳性或阴性。但是目前还需要将IHC检测结果纳入报告方案,因而涉及的复杂性较大。检测到2-4组结果的频率也取决于实验室只针对2+状态不明确的病例进行检测,还是采用IHC和ISH方法对所有样本进行联合检测。总的来说,文献显示HER2阳性结果的频率随着2018年的更新而下降,因为第2组和第4组病例当结合IHC检测结果时,现在通常被认为是HER2阴性。CAP/ASCO指南认为,在这些不常见的ISH检测结果组中,抗HER2靶向治疗的临床获益数据较为有限,因此建议在报告ISH第2-4组病例时应包括标准化的注释以反映这一点(表4)。不过现在关于这些检测结果不常见组别的病例对新辅助化疗±抗HER2靶向治疗的应答率的临床数据正在慢慢出现,但结果不一,并且由于这类病例较为罕见和缺乏随机性,相关研究的病例数相对有限。然而,大多数研究支持目前ASCO/CAP的标准,并指出在这些不常见组别病例中使用IHC与ISH检测结果相结合的益处。事实上,美国以外的一些地区已经制定了自己的乳腺癌HER2检测指南,并且可能根据本区域实际情况作出检测方法的相关建议。但本综述将重点关注最新的ASCO/CAP指南建议。


2018年HER2指南更新并没有解决所有的灰色地带,这些灰色地带可能会继续发展。一个仍然可能导致IHC和ISH结果不一致的例子是比值≥2.0但平均HER2信号/细胞只有4到6之间的病例。虽然根据目前的指南,这些病例被认为是第1组扩增,但在对所有病例进行IHC和FISH双重检测的实验室中,有20%以上的病例的IHC结果呈阴性——即IHC-FISH检测结果不一致。就像其他不常见的群体一样,这些具有较低水平HER2扩增的不常见病例可能是一个异质性群体,在做出治疗决定时需要将多种临床和病理特征联系起来。对于这种情况,标准化的注释可能适合于进一步解释异常结果(表4*)。Grimm等人最近发表的文章中强调了一些其他具有挑战性的HER2 FISH病例的例子。


即使病理学家将参考实验室的HER2结果纳入他们的报告,熟悉这些结果的复杂性是能够将其与组织学联系起来的关键。诊断乳腺癌的病理学家应该能够识别癌症的组织学类型或等级与HER2阳性结果非常不寻常/不一致的情况。如果最初的HER2检测在任何类型的1级浸润性癌症以及任何有利的组织学亚型(管状癌、黏液癌、环状癌或腺样囊性癌)中呈阳性,应进行进一步的审查和/或重复检测。




HER2检测的未来

目前正在进行的以HER2为靶点治疗转移性乳腺癌的新药临床试验可能会改变我们未来对HER2的检测方式。HER2激活突变已被确定为一个药物靶点。由于HER2激活突变十分罕见(约占乳腺癌的2%-5%),并且最常发生在HER2 IHC 0-2+和FISH非扩增的癌症中,因此在寻找其他潜在的可药用靶点时,除了下一代测序外,不太可能通过其他方法发现。


此外,新型ADC药物或双特异性抗体在HER2低表达转移性乳腺癌中获得了良好的初步结果。这些药物的临床试验将HER2低表达定义为HER2 IHC 1+或2+的HER2 FISH阴性癌症。如果这成为标准,HER2 IHC 0和IHC 1+结果之间的区别将成为关键的治疗阈值。这个阈值也可能对分析前的因素特别敏感,如缺血时间、固定时间、从石蜡块上切下未染色玻片的时间--如果没有进一步采用FISH检测来确认,识别或解决伴有这些问题的病例将是一个挑战。围绕这个阈值的可重复性也可能需要改进,而且当前在很大程度上没有经过测试,因为此前它还不被认为具有临床意义。目前仍缺乏有力的临床数据以比较IHC 0与1+至2+的不同患者从新型药物治疗中的获益——如果HER2 IHC 0和IHC 1+之间的差异是治疗获益的决定因素,那么缺乏相关研究数据可能会造成未来这两类患者的进一步混淆。




ER和HER2之外的生物标志物

ER和HER2检测被推荐用于所有乳腺癌的初始诊断和疾病进程,以确定整体治疗途径以及预测内分泌和抗HER2靶向治疗的潜在获益。其他生物标志物在特定情况下同样有用,见表1图1的总结。


在考虑化疗时,OncotypeDX和Mammaprint等商业化基因检测是ER阳性、HER2阴性和淋巴结阴性乳腺癌最有力的预后指标。这些主要是增殖驱动基因的检测,有助于区分哪些患者可能避免在内分泌治疗的基础上增加化疗,或可以从联合化疗中获益。OncotypeDX作为这种情况下的预测性检测得到了最广泛的临床验证,并被NCCN指南推荐;Mammaprint在美国以外的国家更常使用,并且也有关于其使用的前瞻性临床试验数据。目前,关于OncotypeDX复发评分(RS)的解释还考虑了绝经状态和淋巴结状态。RSs≥26的绝经和绝经前患者都能从辅助化疗中观察到生存获益。RSs≤26的绝经患者(淋巴结阳性或阴性)似乎无法从化疗中获益,但对于绝经前患者,RSs介于16-25和淋巴结阳性疾病的患者存在灰色地带。乳腺癌指数(BCI)也是一种用于ER阳性和HER2阴性乳腺癌的检测,在预测晚期复发和延长内分泌治疗超过典型的5年疗程后的潜在获益方面具有一定的实用性。分析这些检测的预测能力的数据比较复杂,同时在不断变化,同时其他临床病理因素和新的试验结果也在进一步完善。


另一个在乳腺癌中具有预后价值的生物标志物是Ki67,但在可重复性方面存在问题。最近,美国FDA批准了CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌治疗,用于ER阳性/HER2阴性和淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助治疗,这些患者具有高复发风险,且接受FDA批准的检测(目前是安捷伦科技公司[原DAKO]的MIB-1抗Ki-67抗体的专有检测平台)评估得到Ki67评分≥20%。值得注意的是,在monarchE试验中,虽然癌症复发风险减少的程度不同,但Ki67低(<20%)和Ki67高(≥20%)的肿瘤患者均受益于阿贝西利(HR=0.7和HR=0.63)。因此,Ki67主要是作为一种预后检测,以确定疾病复发风险最高的个体是否适合接受这种治疗,而不是预测所有潜在的治疗敏感的肿瘤。Ki67作为生物标志物的具体适应症和推荐的检测方法可能会继续发展。


对于那些在手术切除癌症之前进行新辅助治疗的乳腺癌,对新辅助治疗的应答已经成为一个独特的“生物标志物”,可以提示额外的治疗是否可能获益。新辅助治疗后残留HER2阳性或三阴性乳腺癌以及残留浸润性癌症的患者,复发和疾病进展的风险最高。目前的临床证据支持为这些对新辅助治疗没有达到pCR的患者提供额外的治疗。对于有残留疾病的HER2阳性乳腺癌,通常进行T-DM1辅助治疗。而对于有残留疾病的三阴性乳腺癌,则使用口服化疗卡培他滨治疗。为确保pCR与残留病变的准确性,病理学家在确保肿瘤已被适当取样并进行组织学评估方面发挥了关键作用。许多实验室还使用残余肿瘤负荷采样和报告参数来报告这些病例,这是一种新辅助治疗后量化具有预后意义的残留病灶数量的方法。


此外,还有其他新的预测性标志物在特定的转移性乳腺癌中被推荐。BRCA1/2胚系突变状态被NCCN推荐为可能从PARP抑制剂治疗中获益的预测因素。这也在伴有BRCA1/2胚系突变的早期高危HER2阴性癌症患者的中有意义。对于转移性ER阳性乳腺癌,可以考虑进行PIK3CA突变检测(在肿瘤或ctDNA中),因为它能预测alpelisib的获益情况。而对于转移性三阴性乳腺癌,PD-L1检测也是一种选择,可以预测特定免疫疗法(如帕博利珠单抗)的获益。pharmDX检测试剂盒使用22C3 PD-L1抗体,它采用联合阳性评分系统(CPS)进行评分,当CPS≥10%时为阳性结果。由于阿替利珠单抗已被撤销了这一适应症,因此采用SP142进行PD-L1检测已不再适用。虽然在乳腺癌中不常见,但错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)或高肿瘤突变负荷(TMB-H)的结果也可使转移性乳腺癌患者成为帕博利珠单抗免疫疗法的获益人群。另外,尽管NTRK突变很少被发现(尤其是在罕见的分泌性癌中),但它也可作为药物靶点进行检测。



结  论





病理学家在日益复杂的生物标志物探索中发挥着举足轻重的作用,乳腺癌中现有的生物标志物仍将备受关注,并随着不断发展的治疗方案和临床数据而改变。此外,新的生物标志物还将继续出现——可能既作为新疗法的伴随诊断,也可能以人工智能分析、数字病理学和液体活检样本等新形式出现。期待新的临床试验能使得越来越多的生物标志物以及其对应的个体化治疗方案获得批准,造福于更多乳腺癌患者。


参考文献

Najjar S, Allison KH. Updates on breast biomarkers. Virchows Arch. 2022 Jan;480(1):163-176. 


* 本文由阿斯利康提供支持,仅供医疗专业人士参考  

审批编号:CN-10 4371

有效期至:2023-10-21





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