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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 苏娅
脑海绵状血管畸形（Cerebral Cavernous Malformation, CCM）以脑实质内薄壁、扩张的血管簇形成为特征，其临床显著性在于首次症状性出血后再出血风险可骤升至6%/人年。当前临床管理面临重大挑战，尚缺乏经循证医学验证的有效治疗方案。既往小规模试点研究（pilot study）中，treat_CCM研究证实普萘洛尔在家族性CCM中的安全性及潜在临床获益，CARE研究通过比较药物与手术/放射治疗的可行性为III期试验奠定基础。
基础研究提示ROCK信号通路在CCM发病中的作用。CCM基因缺陷小鼠模型中观察到RhoA激酶（RhoA kinase, ROCK）介导的血管通透性异常升高，大剂量阿托伐他汀减轻CCM病变负担、降低非血红素铁含量，其机制可能通过抑制ROCK通路实现。
2025 ISC会议上，芝加哥大学医学中心的Issam A Awad教授公布了阿托伐他汀治疗出血性CCM（AT CASH EPOC）的研究结果。
该研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入标准包括：年龄≥18岁、既往确诊症状性出血事件、无手术/放疗史且无他汀类药物使用指征的CCM患者。受试者按1:1随机分配至阿托伐他汀组或安慰剂组，主要终点为入组后1-2年定量磁敏感成像（Quantitative Susceptibility Mapping, QSM）的病灶铁沉积动态变化。
研究共纳入80名患者（阿托伐他汀组41例，安慰剂组39例），基线特征显示：平均年龄40岁，女性占比60%，家族性CCM比例36%，脑干病灶占比55%，平均出血病灶直径14.8mm。两组在人口学特征、可能影响CCM出血事件的合并用药（维生素D、性激素、普萘洛尔）等因素相匹配。研究完成率超过90%，显示良好依从性。
主要终点分析显示：阿托伐他汀组QSM病灶变化率为10.88%，安慰剂组为12.09%，组间差异无统计学意义。其他终点包括病灶渗透性参数、症状性出血率以及预设复合有害事件（病灶体积增长、严重出血、3级以上不良反应）发生率，均未显示组间差异。
本研究证实阿托伐他汀在出血性CCM患者中具有良好安全性，但未能降低未来出血风险。值得注意的是，预设亚组分析提示脑干CCM患者可能获得潜在获益，提示未来研究需加强亚组分层或采用适应性设计。此外，本研究中阿托伐他汀对ROCK通路的抑制作用有限，开发高效特异性ROCK抑制剂可能是重要方向。
1.CARE pilot trial collaboration. Medical management and surgery versus medical management alone for symptomatic cerebral cavernous malformation (CARE): a feasibility study and randomised, open, pragmatic, pilot phase trial. Lancet Neurol. 2024 Jun;23(6):565-576.
2.Lanfranconi S, Scola E, Meessen JMTA, Pallini R, Bertani GA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat_CCM Investigators. Safety and efficacy of propranolol for treatment of familial cerebral cavernous malformations (Treat_CCM): a randomised, open-label, blinded-endpoint, phase 2 pilot trial. Lancet Neurol. 2023 Jan;22(1):35-44.
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