PIK3CA基因编码的PI3Kα是一种广泛表达的脂质激酶，其在调控细胞增殖、存活和代谢的信号通路中起着至关重要的作用。临床上发现患者中存在PIK3CA基因的体细胞功能获得性突变，即PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)。患有PROS的个体通常表现出复杂的组织畸形，如血管异常、脂肪组织紊乱、肌肉肥大和骨骼变形。有PROS患者伴发蛋白尿，但PIK3CA功能获得性突变在肾脏疾病中的作用尚不明确。来自法国Université Paris Cité的Guillaume Canaud团队于2024年6月在Journal of Clinical Investigation上发表题为“PIK3CA inhibition in models of proliferative glomerulonephritis and lupus nephritis”的文章，研究构建了足细胞特异的PIK3CA功能获得性突变小鼠模型，发现抑制PIK3CA可减轻肾小球病变，提示PI3Kα是增殖性肾小球肾炎的潜在治疗靶点。

临床研究发现有一名PROS病人伴有肾功能异常，在给予PI3Kα抑制剂alpelisib治疗PROS的同时其肾功能和蛋白尿也得到改善。于是，作者探讨这一病人的肾脏中是否也存在PIK3CA突变，结果发现PIK3CA突变存在于各种类型的肾小球细胞中，包括足细胞（图1）。考虑到患者的肾功能不全，给予alpelisib后蛋白尿减少，作者在足细胞中构建了PIK3CA功能获得性突变的小鼠模型（PIK3CA^Pod-HET）。小鼠在3个月后逐渐出现蛋白尿，肾功能缓慢下降。同时，足细胞肥大，足细胞分化标志物WT1丧失，细胞增殖（图1）。与杂合子小鼠PIK3CA^Pod-HET相比，PIK3CA^Pod-HO纯合子小鼠会表现出更严重的损伤。以上结果表明，足细胞中PI3Ka的过度激活会导致细胞的去分化和增殖，从而引起FSGS伴进行性蛋白尿和肾功能障碍，与患者中观察到的肾脏表型类似。

图1 足细胞PIK3CA突变会导致肾功能障碍

为了更好了解alpelisib对患者肾功能的作用，作者在PIK3CA^Pod-HET小鼠中进行相关研究。结果发现alpelisib治疗小鼠的蛋白尿减少，足细胞增殖也减少。在PIK3CA^Pod-HO小鼠中进行单侧肾脏切除术引起更严重的肾脏损伤，给予alpelisib治疗也可以改善肾功能(图2)，提示alpelisib能够逆转足细胞中携带PIK3CA功能获得突变的小鼠模型中的肾损伤。

图2 alpelisib可减轻PIK3CA^Pod小鼠的肾损伤

作者观察到PIK3CA^Pod小鼠表现出类似于塌陷肾小球病变和毛细血管外疾病的特征。塌陷性肾小球病变可作为原发性疾病或其他疾病的继发性表现发生；月牙状肾小球肾炎是严重自身免疫性疾病的标志，如狼疮肾炎和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎。因此，接下来作者探讨PI3K是否可以作为治疗狼疮肾炎的靶点。

以往研究发现PIK3CA基因编码PI3K的α亚基可以通过影响PDK1激酶的招募，使得AKT磷酸化从而激活下游反应。研究人员首先检测病人样本中这一信号通路是否活化，结果显示p-AKT表达升高（图3）。接着，研究人员使用狼疮肾炎小鼠模型NZBWF1/J探讨alpelisib的作用，由于小鼠的病情严重程度和病程变化很大，作者采用单侧肾切除术以规范变异性，加速疾病进展。结果显示alpelisib治疗小鼠的蛋白尿和血尿素氮水平显著降低，肾小球病变减轻（图3）。以上结果表明alpelisib可以减缓狼疮肾炎疾病进展。此外，作者还在塌陷性肾小球病变小鼠模型中也探讨了alpelisib的作用，其也可以减轻疾病小鼠的肾小球病变。

图3 抑制PI3K可以减轻狼疮肾炎小鼠的肾小球病变

来源：KidneyCode