200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
缺血再灌注损伤（I/RI）是临床急性肾损伤（AKI）的主要致病因素之一，在心脏外科手术、肾移植和休克复苏等临床场景中具有重要病理意义。目前临床对I/RI-AKI的治疗仍局限于容量管理、肾脏替代疗法等支持性手段，缺乏针对肾小管上皮细胞损伤的特异性干预措施。
近年来，临床观察性研究发现心脏术后患者尿液中铁调素（hepcidin）水平与AKI发生率呈显著负相关，这一现象提示肾脏局部产生的铁调素可能与AKI相关联，但其是否具有肾脏保护作用及其中的具体机制尚不明确。
带着这一科学问题，东南大学附属中大医院肾内科/东南大学医学院吕林莉教授团队开展了系列研究，并揭示了铁调素通过与乳铁蛋白相互作用，减轻I/RI-AKI时集合管细胞铁死亡，改善肾功能和生存率。研究论文于2025年6月在线发表在Kidney International，标题为“Kidney hepcidin protects the collecting duct against ferroptosis in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury ”。
首先，作者为探究I/RI后肾脏铁调素的分布及表达变化，建立了不同缺血时间(20/32min)的轻、重度I/RI模型。结果显示重度I/RI后铁调素在CD主细胞和闰细胞中显著增加。这表明I/RI可特异性激活CD细胞铁调素表达，其分泌可能参与肾保护作用（图1）。
图1 双侧缺血/再灌注损伤后，集合管主细胞和闰细胞的铁调素表达增加
随后，作者为了验证铁调素对CD细胞损伤的调控作用，通过RNA干扰技术敲低M-1细胞（小鼠集合管细胞）的铁调素表达后，进行体外缺氧/复氧（H/R）处理并开展转录组测序分析。结果显示，铁调素敲除显著上调铁死亡标志物Ptgs2和Hmox1的表达；促进脂质过氧化和铁蓄积；加剧线粒体损伤（嵴消失、萎缩）和细胞死亡。这表明铁调素缺失会通过促进铁死亡途径加重H/R诱导的CD细胞损伤（图2）。
图2 铁调素的敲低加重了H/R时 M-1 细胞的铁死亡
为明确集合管在I/R损伤中的主要细胞死亡方式及铁调素调控机制，作者通过体外H/R模型和I/R诱导的AKI模型发现，CD细胞主要经历铁死亡，表现为Ptgs2升高、Gpx4下降，且可被铁死亡抑制剂缓解。进一步，作者为探究铁调素调控CD细胞铁死亡的机制，作者在M-1细胞中过表达hepcidin，并结合中和抗体干预及免疫共沉淀质谱筛选潜在作用靶点。结果发现，hepcidin可显著上调Gpx4并减轻铁死亡，其作用依赖于与乳铁蛋白（Ltf）的直接结合。Hepcidin通过稳定Ltf表达，抑制铁离子积聚与脂质过氧化，增强细胞抗氧化能力，从而保护CD免受缺氧诱导的铁死亡。这表明铁死亡是CD在AKI中主要的细胞死亡形式，且hepcidin通过结合Ltf在其中发挥关键保护作用，其作用不依赖于既往已知的hepcidin唯一受体ferroportin（图3）。
图3 铁调素通过与Ltf的相互作用缓解H/R诱导的M-1细胞铁死亡
接着作者为了验证集合管来源的hepcidin在I/R诱导的急性肾损伤中的保护作用，通过构建HepcidinkspKI小鼠实现集合管特异性hepcidin过表达。结果显示，HepcidinkspKI小鼠在I/RI后死亡率更低，肾小管结构破坏、炎症反应和肾功能损伤均明显减轻。进一步研究发现，这些保护作用与铁死亡的缓解密切相关。同时，hepcidin过表达维持了Ltf在集合管细胞中的表达，抑制了铁死亡并促进细胞增殖。这表明，集合管特异性hepcidin通过维持Ltf表达，减轻了I/R诱导的铁死亡和肾小管损伤（图4）。
图4 CD细胞中铁调素过表达减轻铁死亡进而减缓小管细胞损伤改善肾功能不全
最后作者为了验证外源性hepcidin是否同样具有缓解铁死亡和肾损伤的作用，通过给予重组hepcidin（rHepcidin）治疗I/R诱导的急性肾损伤小鼠。结果显示，rHepcidin显著降低了小鼠的死亡率，减轻小管损伤并改善肾功能。且rHepcidin治疗显著缓解了小管细胞的铁死亡。这表明，外源性hepcidin通过抑制铁死亡，改善了I/R诱导的肾小管损伤和功能障碍，提高了生存率（图5）。
图5 外源性铁调素通过抑制bI/RI后的肾脏铁死亡来改善肾损伤
文章结论与展望
在本篇研究中，作者揭示了肾脏内源性hepcidin通过抑制集合管铁死亡，缓解缺血再灌注诱导的急性肾损伤。具体而言，hepcidin在I/RI后显著上调，主要定位于CD的主细胞和闰细胞，且其在CD中特异性过表达可有效抑制铁死亡、促进细胞增殖，并通过与乳铁蛋白（Ltf）直接结合来维持Ltf表达，从而发挥保护作用。此外，外源性重组hepcidin也能在一定程度上缓解CD细胞的铁死亡和肾功能损害。该研究体现了CD细胞在AKI中具有自我保护和调节周围肾小管损伤的潜力，拓展了我们对肾小管不同节段间相互作用的理解。未来，通过优化hepcidin给药方式或开发靶向递送系统，有望将其作为治疗缺血性AKI及铁死亡相关肾病的潜在药物策略。
东南大学附属中大医院/东南大学肾脏研究所吕林莉教授为本文通讯作者。东南大学医学院许卿博士，东南大学附属中大医院李作林医师为共同第一作者。课题受国家自然科学基金优秀青年基金，国家自然科学基金专项项目（重点）等基金资助。
来源：KidneyCode
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017