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中国学者发现：马兜铃酸是致癌的诱变剂

2020-10-07作者：cmt佳玲资讯

关于致癌的诱因，研究者一直不断探索。近日，《科学》杂志（Science）同一天发表了2篇基因测序与致癌诱因相关的研究成果，并相应发布了点评文章。其中，中国学者也贡献了重要力量。

2020年10月2日，北京大学白凡及徐涛共同通讯在Science 在线发表题为“Macroscopic somatic clonal expansion in morphologically normal human urothelium”的研究论文，该研究调查了形态正常的人尿路上皮（MNU；膀胱和输尿管衬里的上皮）体细胞克隆事件，并确定了宏观克隆扩增。

马兜铃酸（AA）是一种天然草药衍生的化合物，是MNU中的主要诱变驱动因素。AA极大地加速了突变积累并增强了克隆扩增。

在染色质重塑基因如KMT2D和KDM6A中广泛观察到MNU突变，但在TP53，PIK3CA和FGFR3中很少见。发现KMT2D突变在尿道上皮细胞中很常见，无论这些细胞是否经历外源性诱变剂暴露。拷贝数的改变很少见，并且主要局限于小范围的区域，以及拷贝中性的杂合性丧失。MNU中与AA相关的单个克隆扩展到几平方厘米的大小。

另外，2020年10月2日，英国Wellcome Sanger研究所Iñigo Martincorena团队在Science 在线发表题为“Extensive heterogeneity in somatic mutation and selection in the human bladder”的研究论文，该研究使用靶向（n = 1914活检），全外显子组（n = 655）和全基因组（n = 88）测序对来自20个个体的2097例膀胱活检进行了测序。

该研究发现在17个基因中发现了广泛的阳性选择。染色质重塑基因经常被突变，而在几个主要的膀胱癌基因中却没有突变。选择之间存在广泛的个体差异，不同的驱动基因主导着个体间的克隆格局。突变特征在克隆和个体之间是异质的，这表明尿液中对诱变剂的暴露程度不同。在22％的活检组织中发现了APOBEC诱变的证据。这项研究揭示了正常尿路上皮中突变过程和选择的丰富情况，并且在克隆和个体之间存在很大的异质性。

2020年10月2日，Steven G. Rozen在Science 发表题为“Mutational selection in normal urothelium”的点评文章，该文章系统点评了这2项研究成果。

在整个生命周期中，细胞不可避免地会获得体细胞突变，这些突变主要是由于细胞分裂过程中发生的未修复或错误修复的DNA复制错误引起的。

尽管正常细胞中的大多数体细胞突变没有任何表型后果，但影响必需基因（尤其是那些与细胞增殖和死亡相关的基因）的突变可能会触发突变体克隆扩增。一个公认的例子是人类癌症，其中体细胞突变的逐步积累驱动了克隆的扩增和细胞的最终恶性转化。

尽管基因组测序已彻底改变了我们对癌症发生和发展的分子和遗传基础的理解，但对恶性转化之前正常细胞中体细胞突变的模式和驱动因素了解甚少。最近的研究揭示了不同正常组织的突变情况，包括皮肤表皮，食道组织，结直肠组织，肝脏，子宫内膜上皮，支气管上皮，大脑，胚胎组织和血细胞，从而有助于我们了解正常细胞中的突变率，驱动基因和诱变驱动力。

特别是，先前的研究强调了衰老相关的内源性突变过程在正常细胞中的关键作用，这由突变量和年龄之间的正相关性证明了。另外，据报道，紫外线是一种外源诱变因子，可触发正常皮肤细胞诱变并诱发皮肤癌发作。其他潜在的突变过程，无论是内源的还是外源的，都在正常细胞中早期起作用，值得进一步研究。

尿道上皮是衬在膀胱和输尿管上的上皮。它被归类为过渡上皮，因为其性质介于分层的鳞状上皮和简单的非分层上皮之间。它对损伤具有很高的再生能力，从而保证了其屏障功能。由于尿路上皮直接与尿液接触，因此尿路上皮持续暴露于一系列潜在的致癌代谢产物和环境因素中，这些代谢产物和环境因素可能导致组织损伤并对尿道上皮细胞造成遗传毒性。在这些条件下，尿路上皮可能通过反复的细胞更新积累体细胞突变。

在这项研究中，结合使用激光捕获显微解剖和外显子组测序，系统地研究了120例尿路上皮细胞癌（UCC）患者的形态正常尿道上皮（MNU）的体细胞突变体克隆事件。

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参考消息：

来源：iNature

编辑中国医学论坛报阿锤

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