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成果名称：一项随机、单中心、双臂Ⅱ期研究：2周期对3周期信迪利单抗联合含铂双药化疗治疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（neoSCORE）
发表期刊：《信号转导与靶向治疗》[Signal
Transduction and Targeted Therapy，IF（2022）：39.3]
通讯作者：邱福铭、范军强
第一作者：邵敏尔
主要作者单位：浙江大学医学院附属第二医院
明确新辅助免疫治疗的最佳周期至关重要，目前非小细胞肺癌（NSCLC）的最佳治疗周期仍缺乏循证医学证据。本研究发现增加新辅助周期数可改善术后显著病理学缓解（MPR）率，有望提高早中期NSCLC的治愈率。
本研究在2022年美国ASCO大会上做口头报告，并入选了当年的BEST OF ASCO，并于2023年在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：39.3）发表，题目为“Two vs three cycles of neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: neoSCORE trial”。
这项单中心、前瞻性、随机Ⅱ期研究（NCT04459611）招募了初治的、组织学确诊的IB-ⅢA期可切除NSCLC患者。符合条件的患者按PD-L1表达进行分层（≥1%对＜1%），以1:1的比例随机接受2周期或3周期的新辅助信迪利单抗联合化疗治疗。术后，患者接受1~2周期原方案辅助治疗。之后可根据患者的选择进行信迪利单抗维持治疗1年。主要终点是MPR率。次要终点包括病理完全缓解（pCR）率、客观缓解率（ORR）、2年无病生存率、2年总生存率和安全性。
图1. neoSCORE研究设计流程图
2020年7月至2021年9月期间，研究共入组60名患者，其中55名患者接受手术并成功达到R0切除。研究发现，所有手术患者的总体MPR率为34.5%，显示了良好的疗效。3周期组患者的MPR率高于2周期组（41.4%，12/29；26.9%，7/26），MPR率绝对值增加14.5%。两组的pCR率分别为24.1%和19.2%。
图2. 两组病人治疗后病理学响应比较。（A）2周期或（B）3周期新辅助信迪利单抗联合化疗后，切除的原发性肿瘤的病理退缩百分比。虚线表示MPR（-90%）。
此外，研究发现鳞癌患者的MPR率显著高于非鳞癌患者（51.6%，16/31；12.5%，3/24）。多变量logistic回归也表明鳞癌亚型与MPR显著相关（OR=8.637，p=0.008），提示了新辅助化学免疫疗法对肺鳞癌患者的重要价值。安全性分析显示新辅助化疗免疫的耐受性良好，毒性可控，两组间无明显差异。
图3. 不同周期患者的MPR率比较及logistic回归分析。（A）鳞癌亚型与非鳞癌亚型患者的MPR率。（B）MPR的多变量logistic回归分析。
本研究是首个前瞻性的评估不同周期免疫化疗用于可切除NSCLC新辅助治疗的随机对照研究，为可切除NSCLC患者新辅助免疫化疗的最佳治疗周期提供了新证据，发现增加新辅助周期数可改善术后MPR率，提示增加新辅助周期数是提高可切除NSCLC治愈率的可行方案。
近年来，围绕NSCLC围术期治疗的临床研究蓬勃发展，其中免疫治疗效果显著，为临床医生和患者提供了多样化的治疗选择。NeoSCORE是一项比较不同周期新辅助信迪利单抗联合化疗治疗可切除NSCLC的前瞻性、随机Ⅱ期研究。在研究设计阶段，我们聚焦于新辅助治疗周期这一关键点，探索新辅助免疫化疗的最佳周期，实现最大化疗效。
本研究中，在IB-ⅢA期可切除NSCLC中，3周期新辅助信迪利单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇化疗的MPR率较2周期治疗的绝对值升高14.5%，展现出令人振奋的治疗潜力，并荣登ASCO大会。此外，值得注意的是，亚组分析显示在IIIA期患者中，3周期组的MPR率达到53.8%，而2周期组仅为18.8%。III期患者预后较差，我们的结果提示增加新辅助免疫化疗周期，或将是IIIA期NSCLC的一种有前景的治疗模式。与非鳞癌患者相比，鳞癌患者在新辅助免疫化疗后获得了更好的MPR率，3周期新辅助免疫化疗后，鳞癌患者MPR率高达60%，提示增加新辅助周期数可进一步提高可切除鳞癌患者的治愈率，对指导可切除鳞癌患者的临床治疗选择具有重要意义。
相较于既往的研究方案，新辅助信迪利单抗联合化疗治疗展现了良好的疗效和安全性，同时，我们首次为可切除NSCLC患者新辅助免疫化疗的治疗周期提供了证据。基于本研究的基础，我们新开展了一项3周期vs 4周期新辅助免疫联合化疗治疗可切除肺鳞癌的多中心、III 期随机对照临床研究（neoSCORE II，NCT05429463），项目正在入组中，将继续为新辅助免疫化疗的最佳周期提供可靠的循证医学证据。
一个临床研究的开展，必然是为了解决临床患者的实际需求和问题，也只有这样的临床研究才更具价值和意义。我们的临床研究正是来源于临床工作中实际面临的问题：新辅助治疗时间过长可能会增加毒性和围手术期风险，而治疗时间不足则会限制药物疗效，究竟几个治疗周期最为合适？为此，我们团队开展本项临床研究，旨在为可切除非小细胞肺癌新辅助免疫化疗的最佳周期提供循证证据。
在临床研究的进行过程中，我们也遇到了许多问题和困难。为保证研究质量，我们的医护以及研究人员要对患者进行充分沟通，保证患者的依从性，减少和避免方案违背。我们定期对医护和研究人员进行相应的培训，阶段性总结并不断改进，同时与患者保持密切的沟通联系，建立密切的随访，这些都花费了巨大的精力和时间。此外，我们的临床研究开展时间正值疫情期间，所有临床工作以抗击疫情为先，医疗人员也面临感染风险，临床研究承受着医护人员短缺和入组停滞的压力。面对这些挑战，我们团队上下一心，精诚合作，持续推进研究又好又快地进行，最终取得了令人鼓舞的成果。基于本研究的实践，团队人员积累了丰富的经验，形成了科学合理的临床研究队伍，未来将继续聚焦于临床需求，开展高质量的临床试验。
主任医师，博士生导师，教授。
浙大二院肿瘤内科副主任，浙江省卫生高层次创新人才，浙江大学临床拔尖A类人才。现任浙江省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室副主任，浙江省免疫学会常务理事、临床免疫专委会副主委兼青年主任委员，浙江省抗癌协会青年理事、肿瘤内科专业委员会常委，浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委。浙江省医学重点学科创新学科（肿瘤干细胞医学）后备带头人，浙江省中医药管理局肿瘤重点实验室后备带头人。主持国家自然科学基金面上项目3项、浙江省自然科学基金重点项目及面上项目各1项、浙江省钱江人才计划等项目，以第一/通讯作者身份在GUT、Signal Transduction and Targeted Therapy、Science Signaling、Cancer Letters、Theranostics等杂志发表SCI文章20余篇。获得浙江省自然科学奖一等奖（排名第二）、浙江省医药卫生科技一等奖（排名第二）等6项奖励，获得美国专利、欧洲专利、国家发明专利3项。
主任医师，硕士生导师。
浙大二院胸外科副主任，浙大二院胸外科支部书记，中华医学会胸心血管外科分会肺癌学组委员，中国抗癌协会纵隔专业委员会委员，中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员，中国医疗保健国际促进会胸外科学分会委员，中国研究型医院加速康复外科专业委员会胸外科学组副组长，浙江省医学会胸外科分会常务委员，浙江省医学会胸外科分会肺癌学组副组长，浙江省抗癌协会肺癌专委会常务委员，浙江省医师协会胸外科分会委员，浙江省医师协会微创外科专业委员会委员，浙江省营养学会肿瘤营养专委会副主任委员，Laparoscopic Endoscopic and Robotic Surgery编委，机器人外科学杂志编委。主持多项省内课题，已发表 10 余篇 SCI 及一类期刊论文。曾获 “超级圣手”手术录像比赛第一名，创世智能手术录像比赛二等奖（Award of Demonstration），AME-ACS心胸外科手术大师赛（Award of Rising Star）。主持浙江省自然科学基金面上项目1项、浙江省科技厅尖兵领雁项目1项以及多项省内课题。以第一/通讯作者身份在Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Science、Biomedicine & Pharmacotherapy等杂志发表SCI文章10余篇。
浙江大学医学院肿瘤学博士生
团队长期致力于肿瘤微环境及微生态的互作研究，已取得一系列突破性成果：①系统性阐述了肠道微生态失衡下肠道菌群、肠道上皮细胞、新型单核样巨噬细胞及Th17细胞在结直肠癌发生过程中的重要意义，相关成果发表于GUT（2021年）上。②首次发现人新型γδT17细胞是分泌IL-17A的主导细胞，阐述了infDC--γδT17--PMN-MDSC免疫抑制调控轴在菌群入侵以及肠癌发生发展过程中的重要作用，该研究以封面论文发表在Immunity（2014年）上。③开展首个探索肺癌新辅助免疫治疗最佳周期的随机对照研究（neoSCORE，NCT04459611），相关内容于ASCO会议上作口头报告，研究内容最新发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（2023年）。迄今为止团队共培养博士研究生5人，硕士研究生8人，目前团队在读博士研究生2人，硕士研究生5人。
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