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卵巢癌是妇科常见的、恶性程度较高的恶性肿瘤，多数患者在初诊时已是晚期[1]。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%[2]。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解和部分缓解后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式[3]。为规范其临床应用，中华医学会妇科肿瘤学分会特地组织专家编写了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》[3]。此文重点介绍了 PARP抑制剂抗肿瘤的作用机制及PARP抑制剂在卵巢癌领域的应用。
PARP抑制剂最早被开发用于提高放疗和化疗的敏感性，因PARP依赖的修复机制可以修复化疗药物或电离辐射诱发的癌细胞DNA单链断裂，从而使肿瘤细胞存活，所以PARP抑制剂联合放、化疗有望阻止DNA修复，进而导致细胞死亡。PARP抑制剂对乳腺癌基因突变的肿瘤会产生联合致死作用的研究，这为肿瘤治疗提供新的思路，即利用肿瘤自身缺陷单纯通过DNA修复酶抑制剂杀死肿瘤[4-5]。
PARP抑制剂的作用机制主要包括两个方面：第一：PARP抑制剂可以抑制PARP酶的活性，阻止DNA单链修复；第二：PARP抑制剂可以稳定DNA-PARP复合物的结构，阻碍它们分离，这一过程也称为“捕获”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程。如果单链断裂DNA持续存在，会积累形成双链断裂DNA，在存在同源重组修复缺陷的细胞中，双链断裂无法修复，则会发生上述的“合成致死”作用，使得肿瘤细胞死亡，达到治疗目的[6]。
不论患者的BRCA和HRD突变状态如何，晚期卵巢癌患者PFS在尼拉帕尼的一线维持治疗下都会延长[7]，这提示PARP抑制剂的作用将不仅仅局限于DNA修复障碍，随着研究进展的不断发现，对于PARP抑制剂的作用机制在近些年又有如下新的发现。在肿瘤免疫上，有研究[8]发现抑制肿瘤的PARP1修复通路，通过激活干扰素激活蛋白（STING）通路使T细胞在肿瘤内聚集，由此可见PARP抑制剂在肿瘤免疫调节方面的作用巨大。在肿瘤生长和转移上，有研究[9]发现 PARP抑制剂还会抑制核糖体的合成，通过抑制PARP1功能，核仁RNA解旋酶 II（DDX21）进入到细胞核中，进一步阻止核糖体RNA的转录，蛋白翻译水平随之降低，而癌细胞的快速生长依赖核糖体翻译蛋白的水平，因而PARP抑制剂还可通过抑制蛋白合成减少细胞增殖来达成抗癌效果。在自噬及代谢改变上，有研究表明鲁卡帕尼可抑制卵巢癌A2780细胞中乳酸脱氢酶介导的丙酮酸向乳酸的转化，最终导致卵巢癌细胞生长受抑制[10]。
卵巢癌通常发现较晚，前期治疗很大程度依赖手术和铂类化疗，一旦手术有残留病灶及铂类治疗结束后，患者很大概率会出现复发。PARP抑制剂的临床应用,为卵巢癌的治疗带来了希望，目前我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于卵巢癌的PARP抑制剂有4种，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。
上述PARP抑制剂的获批是基于其循证医学证据累积及良好的疗效与安全性。全球第一项评价奥拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗的大型III期临床研究SOLO-1研究5年随访最新研究数据显示，奥拉帕利相对于安慰剂可以降低67%的疾病进展或死亡风险，中位PFS长达56个月，奥拉帕利组48%的患者5年无疾病进展[11]。有研究表明，尼拉帕利维持治疗为不同BRCA和HRD状态的铂敏感复发患者带来不同程度的生存获益[12]。FZPL-III-301-OC研究显示，氟唑帕利单药用于铂敏感的复发性卵巢癌患者含铂治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗，可显著延长患者的无进展生存期[13]。同时，帕米帕利在 2020 年欧洲肿瘤内科学年会的报道结果表明，对于携带 BRCA1/2 突变的铂敏感复发卵巢癌，ORR为 68.3%，中位缓解持续时间为13.8 个月[14]。
PARP抑制剂已被FDA批准用于卵巢癌、前列腺癌患者，其在其他肿瘤中的作用也逐渐被发现，有希望成为一种广谱的抗肿瘤药物。直到现在，PARP抑制剂的主要作用机制是HR修复障碍所引起的细胞联合死亡，DNA 修复缺陷以外机制包括肿瘤免疫、生长和转移、自噬、代谢等方面在近些年也逐渐被发现，这提示PARP抑制剂的作用机制还有许多尚未完全了解，未来会有更多的作用机制被发现，因此深入研究PARP抑制剂的作用机制，使更多的卵巢癌患者受益，而且对目前临床上出现的PARP抑制剂耐药也有一定的指导意义。
参考文献：
[1] 哈春芳,李茹月.卵巢癌耐药机制与靶向治疗策略的研究进展[J].山东大学学报(医学版),2021,59(09):117-123.
[2] Webb PM，Jordan SJ. Epidemiology of epithelial ovarian cancer[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017, 41: 3-14.
[3] 鹿欣,姜洁,李宁,王新宇,高庆蕾,黄鹤,刘继红,孔北华,谢幸,马丁.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(05):29-37.
[4] Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature, 2005, 434(7035):913-917.
[5] Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature, 2005, 434(7035):917-921.
[6] 陈晨,邹畅,何志巍.PARP抑制剂抗肿瘤作用及机制研究进展[J].中国医药生物技术,2021,16(03):266-269.
[7] González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med, 2019, 381(25):2391-2402.
[8] Sen T, Rodriguez BL, Chen L, et al. Targeting DNA damage response promotes antitumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer. Cancer Discov, 2019, 9(5):646- 661.
[9] Nonomiya Y, Noguchi K, Katayama K, et al. Novel pharmacological effects of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor rucaparib on the lactate dehydrogenase pathway. Biochem Biophys Res Commun, 2019, 510(4):501-507.
[10] Nonomiya Y, Noguchi K, Katayama K, et al. Novel pharmacological effects of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor rucaparib on the lactate dehydrogenase pathway. Biochem Biophys Res Commun, 2019, 510(4):501-507.
[11] Banerjee S, Moore K N, Colombo N, et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021.
[12] MIRZA M R, MONK B J, HERRSTEDT J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(22):2154-2164.
[13] Li N，Zhang YZ，Wang J，et al.Fuzuloparib maintenance therapy in patients with platinum- sensitive，recurrent ovarian carcinoma：a multicenter，randomized，double- blind，placebo- con⁃trolled，phase Ⅲ trial［C］.2021 SGO.LBA 11557.
[14]Wu XH，Zhu JQ，Wang J，et al.Phase 2 study of pamiparib in Chinese patients with advanced ovarian cancer［C］.2020 ESMO.Poster 820.
材料由阿斯利康支持，仅供医疗专业人士参考
审批编码：CN-89866
过期日期：2022-1-22
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