根治性前列腺切除术是临床局限性前列腺癌患者的标准治疗方法。然而，具有高风险特征（例如PSA水平超过20 ng/mL、临床分期大于T3期和Gleason评分较高）的个体，在术后面临较高的生化复发和转移风险。这些患者，尤其是淋巴结受累的患者，最有可能从强化治疗策略中受益。

奥拉帕利，尼拉帕利等多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂已获得美国食品药品监督管理局的批准，可与二代抗雄药物联合使用，作为具有同源重组修复基因缺陷或BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的一线治疗。然而，关于二代抗雄药物和PARP抑制剂联合治疗的大部分研究都集中在转移性去势抵抗性前列腺癌阶段，针对早期前列腺癌的研究有限。对前列腺癌生物学的研究进展表明，PARP抑制剂和二代抗雄药物的结合可能会产生协同作用。且有证据表明，无论基因组改变如何，这种组合都可以显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的放射学无进展生存期，尽管对没有BRCA突变的个体的获益程度仍存在争议。

氟唑帕利作为国产PARP抑制剂，已在中国获批用于治疗高级别、铂敏感、复发性卵巢癌。本研究（FAST-PC）旨在评估氟唑帕利联合阿比特龙作为局限高危前列腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。此外，本研究旨在确定治疗效果的潜在预测生物标志物，并探索药物耐受持久细胞的基因组特征，从而为指导和优化未来的临床试验提供全面的证据。

共有35例符合条件的患者入组并接受了本研究的治疗。其中，3例患者达到病理完全缓解，13例患者达到微小残留病灶。本研究达到了主要研究终点，意向治疗人群的病理缓解率为46%。患者的基线PSA水平中位数为46.9 ng/mL（IQR：30.1~114.0 ng/mL）。经过3和6个周期的新辅助治疗后，PSA中位降低率分别达到99.3%和99.9%，PSA中位水平分别为0.21 ng/mL（IQR：0.12~0.52 ng/mL）和0.06 ng/mL（IQR：0.02~0.23 ng/mL）。

截至2024年5月31日，入组后患者的中位随访时间为21.7个月（IQR，20.7 至27.4个月），术后中位随访时间为16.2个月（IQR，14.1至21.9个月），2年生化无进展生存（bPFS）期为53%，2年无转移生存（MFS）率为94%。

之所以在局限高危前列腺癌的治疗策略中，新辅助治疗的必要性一直存在争议，主要基于三点考虑：

第一，新辅助治疗能否改善患者的长期生存？新辅助常规雄激素剥夺疗法已被证明可以减少手术切缘阳性率，但并不能显著改善生存结局。在过去十年中，二代抗雄药物，包括阿比特龙、恩扎卢胺和阿帕鲁胺等，已被探索作为局限性前列腺癌的术前治疗。在6.4%至30%的病例中观察到了良好的病理反应（包括病理学完全缓解和微小残留病灶），但良好的病理反应能否转化为最终患者的长期生存还有待更多的数据支持。

第二，由于接受新辅助治疗的患者相对来说偏向于较早期，因此，用药的安全性以及患者的生活质量仍然是肿瘤治疗之外不可忽视的问题。新辅助治疗，特别是化疗或雄激素剥夺治疗，可能带来显著的副作用，增加患者的治疗负担。对于局限性前列腺癌患者，尤其是那些可能通过局部治疗（手术或放疗）获得治愈的患者，这种额外的治疗是否必要是一个值得讨论的问题。

第三，患者个体差异。高危前列腺癌的生物学异质性大，不同患者对新辅助治疗的反应可能差异显著，导致其在某些患者中可能效果显著，而在其他患者中未必如此。因此，识别患者是否能够从新辅助治疗中获益的生物标志物是一个亟待解决的问题。

然而，尽管有这些可能的争议与挑战，我认为新辅助治疗在局限高危前列腺癌治疗中仍有其值得探索的价值。

首先，新辅助治疗有可能通过早期的系统性干预，减少手术后的局部复发和远处转移。虽然现有证据未能明确显示新辅助治疗对长期生存的显著改善，但它可能为部分患者提供一种多模式治疗的机会，特别是在高危患者中，联合使用二代抗雄药物或其他靶向疗法可能能够延缓疾病进展。

其次，分层治疗可能优化新辅助治疗的获益人群，前列腺癌的生物学异质性提示了个体化治疗的必要性。通过精细的分子分型或基于肿瘤特定特征的生物标志物，可以识别出哪些患者最有可能从新辅助治疗中获益。

最后，随着新药物和组合治疗策略的快速发展，新辅助治疗领域正在经历变革。免疫疗法、PARP抑制剂等新兴疗法的引入为新辅助治疗提供了新的可能性。未来的研究可能会探索这些新药物与传统治疗的联合应用，从而进一步优化新辅助治疗的效果。

随着新型药物的研发和临床应用，局限高危前列腺癌的新辅助治疗策略在近年取得了显著进展，尤其是在二代抗雄激素药物和新兴靶向药物的探索方面。

新一代抗雄激素药物如阿比特龙、恩扎卢胺、达罗他胺、阿帕他胺和瑞维鲁胺等在新辅助治疗中的应用引起了广泛关注。与传统的雄激素剥夺疗法相比，二代抗雄药物能够更强效地抑制雄激素信号通路，从而对局限高危前列腺癌产生更强的抗肿瘤效应。多个临床试验显示，二代抗雄药物在新辅助治疗中能够显著提高病理反应率，降低肿瘤负荷，部分患者甚至达到病理完全缓解。这些药物已逐步成为新辅助治疗的主流选择之一。其他新兴靶向药物如PARP抑制剂等在前列腺癌的治疗中展现出很大潜力，包括本研究在内的一系列研究均正在评估其在新辅助治疗中的应用前景。

局限高危前列腺癌尚待解决的问题可归纳为以下几个方面。

长期生存结局的数据不足。尽管新辅助治疗的药物种类和组合策略取得了一定进展，但缺乏足够的长期随访数据来确定其对总生存期的影响。临床数据仍在积累中，且目前的大部分研究集中在病理反应等短期疗效指标上。

个体化治疗的挑战。前列腺癌的生物学异质性使得新辅助治疗的效果在不同患者中表现出较大差异。如何通过分子标志物和基因检测来更精准地筛选适合接受新辅助治疗的患者，仍是临床上亟待解决的问题。此外，不同的患者可能对雄激素剥夺疗法、免疫治疗或其他新型药物的耐受性和反应性不同，精准治疗的需求日益迫切。

副作用和生活质量的影响。新型药物虽然可能增强疗效，但其副作用不容忽视。特别是二代抗雄药物和免疫疗法，可能导致严重的代谢紊乱、心血管事件或免疫相关副作用。如何在最大化疗效的同时，减少患者的治疗负担和不良反应，保持生活质量，是新辅助治疗策略面临的关键问题。

我们后续还会开展更多的针对特定基因突变以及难治性前列腺癌的临床研究，期待未来的研究能着眼于多模式联合治疗的优化及个体化治疗的精准设计，以改善患者的预后并提升生活质量。