姚佳妮 综述 沈 茜 审校

摘 要 

腹膜透析是终末期肾病的治疗方式之一,其利用腹膜的半透膜特性,通过腹腔透析液不断地更换,清除体内代谢产物及纠正水、电解质平衡紊乱。近来研究表明,多种分子的基因多态性均与腹膜功能相关,从而影响透析患者的预后,其对透析患者的处方及预后具有提示性意义。本文旨在阐述目前腹膜转运功能相关的分子遗传学机制的研究进展。

关键词 腹膜透析 腹膜功能 分子多态性

ABSTRACT 

Peritoneal dialysis (PD) is one of the treatment methods for end-stage kidney disease. It uses the semipermeable membrane characteristics of the peritoneum to remove metabolites in the body and correct the imbalance of water and electrolyte through continuous replacement of peritoneal dialysate. Recent studies have shown that polymorphisms of multiple molecules are correlated with peritoneal function, thereby affecting the prognosis of patients, which has suggestive significance for the prescription and prognosis of dialysis patients. The purpose of this article is to review the current research progress of molecular genetic mechanism related to peritoneal transport function.

Key words  peritoneal dialysis   peritoneal ultrafiltration   molecular genetic mechanism

水分子的转运通过AQP1和小孔两条途径进行。在葡萄糖渗透压作用下,水分子能自由快速通过AQP1,占总超滤量的40%～50%。AQP1是一类跨膜转运水分子的蛋白,是唯一位于毛细血管内皮的亚型,在PD过程中去除水分起关键作用。近年来一项纳入1 952例PD患者的多中心研究对AQP1连锁不平衡区域的4个次要等位基因频率>10%的多态性位点进行分析,发现位于启动子的AQP1 rs2075574多态性与腹膜超滤功能相关,rs2075574的TT基因型者的平均净超滤水平低于CC基因型者,有更高的死亡或技术失败风险(校正HR=1.70, 95%CI 1.24～ 2.33,P=0.001),且rs2075574的TT型与AQP1启动子活性、蛋白表达和渗透性水转运的降低相关。近年来也有多项研究表明AQP1的基因多态性和其他疾病也有相关性,这些多态性与腹膜超滤的相关性有待进一步探索。

一项纳入欧洲6个国家69个中心3 561例参与者的全基因组关联研究(GWAS)表明,腹膜溶质转运率(PSTR)的估计遗传率可达19%,提示遗传变异在腹膜转运基线变异的机制中发挥重要作用。PSTR受腹膜对溶质的弥散渗透性、有效腹膜面积和腹膜血液溶质浓度梯度差影响。各种炎症细胞因子介导的炎症可能与透析患者的腹膜转运相关,并且腹膜血管增加引起的有效交换面积增加也是腹膜高转运的重要因素,进而影响患者的预后。

新生血管

酪氨酸激酶受体2(Tie2) Tie2是血管生成素(Ang)的特异性受体,Ang/Tie2系统是一条调节血管生成的重要通路。最近证实Tie2在腹膜血管生成中发挥重要作用。Tie2 rs639225位于Tie2第13外显子,一项纳入220例持续不卧床腹膜透析(CAPD)患者的研究表明,高转运组的CC基因型频率显著低于低转运组,且CC基因型与较高的基线腹膜转运状态呈负相关(OR=0.188, 95%CI 0.044 ～0.806)。既往有一项研究报道与静脉畸形的关联,推测该多态性可能导致Tie2剪切成缺陷蛋白从而影响其遗传易感性,有待进一步进行功能验证。

血管内皮生长因子(VEGF) VEGF及其主要受体[血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2),也称为激酶插入区受体(KDR)]是参与腹膜新生血管几乎每个步骤的关键血管生成因子。既往研究尚未发现VEGF+405G/C,936C/T,-1154G/A,-2578C/A多态性位点与基线腹膜高转运的相关性。近年来,一项来自中国纳入200例患者的研究发现位于3’UTR的VEGF rs3025039中的CC基因型和位于上游的KDR rs2071559中的AA 基因型均与腹膜高转运正相关 (VEGF rs3025039 CC vs TT+TC：0.65±0.12 vs 0.61±0.11,P=0.029; KDR rs2071559 AA vs GA+GG：0.65±0.12 vs 0.62±0.12,P=0.039),二者均位于非编码区域,推测其可能通过调节遗传信息的表达从而产生遗传效应。

炎症反应

白细胞介素6(IL-6)  IL-6是一种多效细胞因子,可通过其特异性受体(IL-6R)激活Janus激酶2(JAK2)/信号传导及转录激活因子3(STAT3)信号通路促进腹膜上皮-间质转化,同时介导VEGF和血管生成素的产生,下调内皮连接分子的表达,影响血管通透性。IL-6的功能性IL-6-174G/C(rs1800795)启动子多态性可影响IL-6转录。Gillerot等在比利时及法国北部152例PD患者中基线腹膜转运功能发现,IL-6-174G/C中C等位基因携带者有更高的基线腹膜溶质高转运风险,且血浆及透析液的IL-6均高于GG型者,提示该多态性可能影响循环及局部炎症的产生。近年来越来越多的证据表明,腹膜溶质转运与腹腔内局部IL-6的产生相关,与全身炎症程度并无相关性。IL-6 T15A(rs13306435)位于IL-6的第5外显子,导致氨基酸编码的改变(D162E)。我国有研究探索了T15A与PD高转运的相关性。此外,在韩国一项纳入132例患者的研究发现IL-6 T15A的TA基因型患者的腹膜高转运风险(H/HA vs L/LA)较TT 型者低(OR=0.18, 95%CI 0.048～0.666)。研究同时发现,透析液的IL-6水平和转运功能相关,血清IL-6水平无明显差异。提示该多态性影响下全身和局部IL-6的产生可能受到差异调节,但其机制尚不明确。

晚期糖基化终产物受体(RAGE) AGEs与腹膜上的RAGE结合后,刺激腹膜间皮细胞活性,并导致血管细胞黏附分子1(VCAM-1)过度表达,导致腹膜微血管病变,从而影响腹膜溶质转运。日本一项纳入30例PD患者的研究发现在(H/HA)组中晚期糖基化终末产物受体RAGE-374TA基因型患者明显少于TT 基因型者(20% vs 63%,P=0.03),推测该位点可能参与基因转录调节,从而对微血管的损伤过程产生影响。近来我国一项研究也证实-374T/A多态性与腹膜高转运有关。

血管张力    

NO能够保持血管张力、维持血管稳态,是由L-精氨酸通过内皮一氧化氮合酶(eNOS)产生。eNOS由7q35-36上的eNOS基因编码,由26个外显子组成,在第4内含子存在重复多态性,eNOS 4a由4个27bp串联重复组成,eNOS 4b由5个串联重复组成。土耳其和中国的两项研究表明在低/低转运组中, eNOS 4b/a VNTR (rs869109213)的a等位基因携带者高于H/HA组(30% vs 12%,P<0.05)。eNOS该多态性位点已被报道与血浆NO浓度降低相关,推测可能通过减少产物发挥作用。而在先前Gillerot等的研究中并未发现eNOS 4b/a与腹膜溶质转运功能的相关性,考虑纳入人种不同,不排除由于种族差异所致。近来研究也聚焦在eNOS启动子区-786T/C和897G/T等位基因,其与腹膜功能的相关性有待进一步探索。

腹膜纤维化

利钠肽(NP) NPPA基因是编码利钠肽蛋白的基因,既往研究表明NPPA发生遗传变异可直接影响血脑钠肽前体(NT-proBNP) 水平,导致水钠潴留及血压波动。已有研究发现利钠肽显著抑制大鼠巨噬细胞、CD31阳性血管数量、Ⅲ型胶原、转化生长因子β(TGF-β)等表达,预防炎症诱导从而改善腹膜纤维化。一项我国纳入60例CAPD患者的研究表明NPPA rs198358的AA型携带者腹膜转运类型以高平均转运为主(P<0.05),提示该多态性对于腹膜转运功能评估有一定预测价值,但考虑到纳入样本量较少,在其他人种的结论有待验证。

TGF-β 包裹性腹膜硬化症(EPS)是长期PD患者的一种致命的临床并发症,由于腹膜纤维化导致。TGF-β基因位于染色体19q13.1-13.3,由7个外显子子组成,引起间皮细胞的上皮-间充质转化(EMT),可通过激活SMAD2/3发挥促腹膜纤维化作用。一项来自土耳其的研究纳入了16例影像学确诊的EPS患者和22例非EPS患者,探究了TGF-β1-509C/T(rs1800469),+869T/C (rs1982073)和+915G/C (rs1800471)可影响其表达,发现+915G/C(rs1800471)可导致精氨酸(G)转化为脯氨酸(C),G等位基因频率显著高于非EPS组(P=0.005),并且非EPS组具有CC/CG多态性,提示C等位基因可能对EPS的有保护性。

引用本文

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号