作者：复旦大学附属华山医院神经内科 夏邢宇

审核：复旦大学附属华山医院神经内科 朱雯华

FSHD人群面临着较大的经济负担，包括直接成本（如就医、护理费用等）和间接成本（如收入能力下降）。一项来自加拿大的横断面调查共纳入了1456名神经肌肉疾病患者，其中包括106名FSHD成年患者。结果显示45%的适龄劳动人群因FSHD未能就业或入学，由此造成的年均收入损失每人超过5万美元。在已就业人群中，因生产力下降和缺勤造成的经济损失约为每人每年2万5千美元。患者家庭年收入约低于全国平均水平的1.5万美元， 超40%的家庭需动用个人储蓄用于护理、理疗康复等花费。综合估算，加拿大FSHD的社会经济负担约为每年4100万至5500万美元，其中包括3300万美元的间接成本、500万至1900万美元的医疗访问支出以及200万美元的设备支出。此外，患者的生活质量评分平均为0.27，低于多种慢性疾病（如癌症、糖尿病及痴呆）。

该研究汇集了来自意大利17个中心的患者数据，涵盖最长达20年的随访期，包括人口学、CCEF分类、FSHD评分和运动功能评分等信息。结果显示，随访达20年时，23.8%的患者已失去行走能力。总体死亡率为2.2%，但并非均与FSHD直接相关。上肢外展角度明显下降，尤其在第一个10年下降约20°，第二个10年的进展较慢。所有患者手动肌力（MRC评分）轻度下降，其中下肢远端肌力在前十年下降最为明显。FVC%随时间略有下降，但差异不显著。非侵入性机械通气的平均起始年龄为62.3岁，20年时使用通气的患者占19.1%。在结局指标方面，CCEF分类以及FSHD 评分是评估运动进展较为可靠的工具，相比之下，MRC评分、上肢外展及FVC等指标由于随时间变化敏感性有限，在短期评估中可能不够适用。

本研究纳入了86名FSHD患者，在18个月随访期间，大多数临床结局指标(COMs)保持稳定，包括FSHD临床严重度评分（CSS）、临床评分（CS）。手动肌力测试（MMT）平均分出现轻微下降，6分钟步行距离亦略有下降。总体而言，FSHD进展缓慢，大多数COMs在临床试验时间内敏感性有限。单一COM作为主要终点可能不适用于FSHD临床试验，未来的研究需要采用多模态评估或基于生物标志物的结局指标，以更加可靠地监测治疗效果。

本研究利用多尺度的机器学习框架，结合全身磁共振成像（MRI）与临床数据，整合了来自七项研究的100余名患者数据，将基线MRI指标（包括脂肪分数、肌肉瘦体积、脂肪空间异质性）与临床肌力/运动功能评估结果相结合，建立了一个三阶段随机森林模型。该模型能够较为有效地预测FSHD的MRI病程进展及运动功能，未来有望为每位FSHD患者建立一个可用于临床试验的个性化“数字双胞胎”。

传统的运动功能定时功能测试（TFTs，如6分钟步行试验）被广泛应用于神经肌肉疾病的疾病进展评估，却难以捕捉不同个体细微的运动姿态差异。近年来随着基于智能手机的视频生物力学分析技术（如OpenCap）的发展，临床中可以进行更高效和高精度的运动量化分析。本研究纳入58例肌强直性营养不良（DM）以及28例FSHD患者，结果显示视频指标结果与传统TFTs基本一致，且在疾病鉴别的能力上甚至更优，能够更为敏感和特异地捕捉患者的运动特点。未来在临床试验与实践中引入此类数字化工具，有助于提高评估精度、减少个体差异。

研究纳入了来自FSHD法国自然病程研究（NCT04038138）中的68名可行走的FSHD患者。所有患者均接受了全身MRI、定量肌力测定以及6分钟步行测试（6MWT）。肌力测定结果与MRI指标（总肌肉体积[TMV]、去脂肌肉体积[LMV]、肌肉脂肪分数[MFF]及肌肉脂肪浸润[MFI]）进行相关性分析。结果显示，肌肉体积和脂肪含量均与肌力显著相关，其中以LMV（去脂肌肉体积）的相关性最强。MRI指标与肌肉功能密切相关，有望作为FSHD临床试验中肌肉临床功能评估的有效替代指标，从而更为准确地检测治疗效果。

肌肉超声是一种可与MRI互为补充的影像学技术，可用于加强FSHD患者的临床评估。本研究初步评估了基于超声定义的上下肢肌肉收缩功能，是否可以作为FSHD的潜在生物标志物。在健康个体（n=15）和FSHD患者（n=10）中，利用动态超声检测双侧上下肢主要肌群在等张收缩时的特征。采用离线散斑追踪成像（speckle-tracking imaging, STI）技术评估肌肉的收缩性能。初步结果显示，健康个体的大多数肌肉中的最大位移幅度高于FSHD患者，STI技术能够定量评估FSHD患者肌肉收缩性能。未来将进行为期1年的变化随访，并将这些测量结果与临床指标进行比较分析。

本研究构建了在骨骼肌中选择性过表达FRG1（FSHD区域基因1）的转基因小鼠，表现出特征性的肌肉无力、易疲劳等特点，可以模拟人类的FSHD表型。结合多组学分析发现Cdkn1a可能是调控这一过程的关键分子，在FRG1小鼠中的基因敲除Cdkn1a可减轻肌肉炎症和病理改变，提示Cdkn1a可能成为治疗FSHD及相关肌病的新型潜在靶点。

本研究建立了一个基于人源骨骼肌芯片（muscle-on-chip）的FSHD模型，以克服现有动物模型和人源二维培养体系在临床转化上的局限。通过对FSHD1患者来源的人诱导多能干细胞（hiPSCs）进行成肌分化，获得了成肌祖细胞（MPs)。随后将MPs与Matrigel和纤维蛋白原（fibrinogen）共同培养，形成三维组织工程化的骨骼肌结构（3D-tissue engineered skeletal muscles，简称3D-TESMs）,能够模拟真实骨骼肌的生理特征，包括电刺激下的单次抽搐和强直收缩力。这一疾病模型为治疗药物的研究提供了有力的平台，有望加速治疗手段的开发。

本研究关注DUX4引起细胞氧化应激损伤的机制。利用诱导DUX4表达的成肌细胞模型（iDUX4 myoblast），发现随着诱导的时间增加，细胞凋亡比率明显增加，同时出现线粒体相关功能障碍（如降低的ATP合成）。在时间上，线粒体的功能障碍出现的同时凋亡相关蛋白(caspase9)开始激活；而表达Rho GTPases（线粒体外膜蛋白）的iDUX myoblast 则并不会引发凋亡。这些结果表明DUX4可能通过影响线粒体呼吸链功能，从而诱导细胞凋亡，揭示了线粒体功能障碍在DUX4毒性中的重要作用。