作者：丁正同 复旦大学附属华山医院

帕金森病(Pakinson’sdisease，PD)是一类常见的中老年人神经系统退行性疾病，中国65岁以上人群中PD患病率为1.7%[1]。PD特征性病理改变为黑质多巴胺能神经元进行性改变和路易小体形成；生化改变为纹状体区多巴胺(DA)递质减少、DA与乙酰胆碱(ACh)递质失衡。主要临床表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势平衡障碍等运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知损害及精神损害等非运动症状[2]。随着疾病的进展，PD患者的运动和非运动症状逐渐加重，严重影响工作能力和生活质量。对PD的运动症状和非运动症状应采取全面综合治疗的方案。目前，药物治疗是运动症状首选且是整个PD治疗过程中的主要治疗手段，但长期使用导致的运动并发症(症状波动、异动症)及非运动并发症(冲动控制障碍)等，严重影响患者的生活质量，也给临床治疗带来难题[3]。而重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)是一种无创和经济的神经调控技术，已成为PD的主要辅助治疗方式应用于临床[4]。

TMS是一种基于法拉第电磁感应原理研发的无创、无痛的电生理体外神经调控技术，通过脉冲电流刺激线圈内产生的强大瞬变磁场作用于脑组织，刺激大脑皮质神经元去极化并产生诱发电位，引起神经元兴奋性改变，调节大脑皮质相关功能[4]。TMS分为3类，分别为单脉冲TMS(single-pulseTMS，sTMS)、双脉冲TMS(pairedTMS，pTMS)和rTMS。sTMS、pTMS主要用于神经电生理检测与临床研究。rTMS以固定频率与强度持续作用刺激靶点，主要用于临床治疗。rTMS参数包括频率、刺激部位、强度、脉冲数、间歇时间和疗程等，低频刺激(≤1Hz)能抑制大脑局部皮质兴奋性并导致局部脑血流和代谢降低；高频刺激(≥5Hz)能增强局部皮质兴奋性并增加局部脑血流和代谢功能。

2008年美国FDA首先批准rTMS用于药物难治性抑郁症的治疗。研究显示，rTMS对神经系统疾病，如PD、阿尔茨海默病、睡眠障碍等也有一定的治疗作用。rTMS可增强神经突触可塑性，保护单胺能神经元，上调单胺能神经递质水平，通过调整功能紊乱的大脑神经递质网络而发挥治疗PD运动与非运动症状的作用[5]。多项研究均支持rTMS治疗PD的运动症状，刺激部位、频率、脉冲数这些参数的组合是rTMS效果的关键因素[6]。更多研究表明高频rTMS对PD运动症状治疗有效，文中重点针对高频rTMS治疗PD运动症状的相关研究进行综述。

高频rTMS对脑内单胺能神经递质水平的调节

根据Braak分期，路易小体首先在脑干腹侧被盖区、中缝核、蓝斑等部位沉积，进而引起单胺能神经元退行性改变，导致单胺能神经递质如DA、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)代谢紊乱，引起抑郁、焦虑、睡眠障碍等非运动症状。随着PD疾病进展，进一步累及黑质、纹状体甚至大脑皮质，导致单胺能神经递质投射脑区结构与功能受损，导致患者出现运动障碍、认知损害，等症状[7]。动物实验及功能影像学研究发现，高频rTMS能增强前额叶、纹状体、海马等部位内源性DA的释放[8~11]。有研究发现高频rTMS能增加大鼠伏核内的DA排出量，同时5-HT亦显著增加[12]，改善PD模型大鼠的运动症状，增加纹状体中DA能神经元的存活率[13]。

2.2高频rTMS对神经突触可塑性、神经保护作用的影响

rTMS既能刺激脑皮质神经元，也可以调制脑神经功能，其对脑部活动的影响分为即刻效应与延迟效应。即刻效应：是指刺激后脑内神经递质即刻发生改变。延迟效应：是指与神经突触可塑性相关的长期影响。突触可塑性是指大脑通过改变神经元间的连接，对外界刺激的反应能力不断重塑的能力，是中枢神经系统的主要适应性特征之一。脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)-原肌球蛋白相关激酶B(tropomyosin‐relatedkinaseB，TrkB)受体系统是突触可塑性的主要调节因子。BDNF具有广泛的神经修复功能[14]，因此rTMS改变突触可塑性的机制研究多集中在BDNF功能改变上。研究显示，rTMS可增加血清和脑脊液BDNF水平[15,16]、增强BDNF与TrkB亲和力、易化BDNF/TrkB信号传导[17]等。有研究发现，高频rTMS通过提高PD大鼠模型颅内BDNF水平，改善了纹状体DA能神经元的存活状态，进而减轻了PD运动症状[18]。同时，高频rTMS也可影响突触的长时程增强(long-termpotentiation，LTP)和长时程抑制(long-termdepression，LTD)，导致突触可塑性变化。

高频rTMS调节皮质兴奋性，改善大脑局部血流及神经环路的影响

利用神经影像发现，高频rTMS诱发的感应电流引起皮质兴奋性锥体细胞及γ氨基丁酸(GABA)能抑制性中间神经元电位变化，从而调整皮质兴奋性，高频rTMS可易化局部神经元活动。研究显示左侧前额叶背外侧区高频rTMS治疗显著增加PD患者后扣带回局部脑血流(regionalcerebralbloodflow，rCBF)，减少右内侧额叶rCBF，且rCBF变化与临床症状改善明显相关[19]。

rTMS在PD的临床治疗靶点主要选择初级运动皮质(primarymotorcortex，M1)、辅助运动区(supplementarymotorarea，SMA)或前额叶背外侧区。PD运动症状主要与纹状体-丘脑-皮质环路、小脑-丘脑-皮质运动环路相关，M1区及SMA区是其主要皮质投射区。2014年欧洲rTMS治疗指南推荐双侧M1区高频rTMS用于治疗PD运动症状(C级推荐)[4]，其疗效也被2016年一项多中心、随机、双盲、对照研究证实(Ⅰ级证据)[20]。

对运动迟缓症状的疗效

用5.0Hz每周1次的高频rTMS疗法刺激PD患者SMA区域，8周后发现统一帕金森病评定量表(UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS)第Ⅲ部分运动迟缓评分显著降低[21]。另有研究显示，12周内在给予双侧M1区25Hz的高频rTMS治疗15次，发现PD患者运动迟缓改善，活性降低的尾状核在治疗后执行复杂运动时活性显著增加，SMA活性降低，同时与前额叶区域的功能连接增强。另有Meta分析发现[22]，步速与上肢运动时间的改善也支持高频rTMS具有改善PD的运动迟缓的效果，且大多数研究均采用M1区的高频刺激方案[23]。总之，高频rTMS对PD运动迟缓治疗有效，推测可能与中脑纹状体DA能通路激活后刺激DA分泌有关。

对强直症状的疗效

对69例PD患者分别进行M1区的5Hz、0.5Hz各10次的高低频rTMS治疗，结果显示强直型PD患者经高频rTMS治疗后UPDRS量表评分较治疗前显著降低[24]。多项研究结果均提示高频rTMS刺激M1区能改善PD患者的强直症状，而低频刺激则少见有类似效果。推测可能高频rTMS可以增强皮质兴奋性，进而改善运动功能[25~27]。

对冻结步态的疗效

研究发现，对30例PD步态冻结患者行双侧SMA区高频rTMS(10.0Hz，×10次)治疗，发现患者步态冻结问卷评分和UPDRS量表评分均有下降，提示双侧SMA区高频rTMS能减轻PD患者冻结步态[28]。多项研究均提示获得类似结果，推测与SMA区的高频rTMS激活了纹状体中的DA能神经元，从而补充了内源性DA有关；抑或是直接增加了皮质兴奋性，通过基底神经节的运动环路间接刺激纹状体，调节了苍白球的抑制性冲动，达到改善冻结步态的疗效；持续效应可能是皮质性兴奋性的累积效应[29]。

运动症状的总体改善情况及其Meta分析

一项随机、双盲、临床研究[20]显示，双侧M1区高频rTMS可显著改善PD患者的运动症状，而M1区联合前额叶背外侧区的高频rTMS治疗未能使PD患者临床获益。国内的一项研究[30]表明，高频rTMS联合康复训练能显著改善PD患者运动症状，其疗效优于单一康复训练干预，推荐在临床应用联合疗法。有研究在长达2年随访的临床研究中发现，规律的M1区高频rTMS作为PD患者的辅助治疗方式能显著改善运动症状，优于单纯的药物治疗[31]。研究表明左侧前额叶背外侧区的高频rTMS治疗，可显著改善PD患者运动症状，优于单纯的药物治疗[32]。

在纳入20项临床研究共470例PD患者的Mate分析发现，以M1区为靶点的高频rTMS与其他额叶区域为靶点的低频rTMS治疗对PD患者运动症状的治疗效应均有效，但两者效应差异无统计学意义；元回归分析显示每次治疗的脉冲数越多，rTMS效应越大[6]。

另一项Mate分析纳入了22项临床研究共555例PD患者，对rTMS疗效的综合评估表明，短期上肢功能、短期和长期步行能力、短期和长期UPDRSⅢ评分显著改善。亚组分析表明M1区刺激的效果更显著，但未发现刺激频率高低与效果间有相关性。元回归分析显示，长期的、更多的总刺激脉冲数与更多的UPDRSⅢ改善相关[22]。

2018年最新纳入23项研究的646例PD患者的Mate分析[33]发现，rTMS的汇总评估显示PD患者运动功能改善有显著的短期和长期影响；亚组分析发现，高频rTMS对改善运动功能有显著作用，而低频rTMS则没有。尤其是在HF-rTMS靶向M1区时，双侧M1区较单侧M1区刺激显示出更大的效应。与单疗程比较，M1区HF-RTM的多疗程显示出更好的效果。此外，与其他刺激参数比较，M1区的HF-rTMS(总计18000~20000脉冲数)产生了更显著的效果。给予M1区(尤其是双侧M1区)多次HF-rTMS治疗，总刺激参数高达18000~20000脉冲数的治疗方式，可能是改善PD患者运动症状的最佳参数。另一项纳入16项临床试验的Mate分析[34]显示，高频rTMS(5Hz)治疗PD患者疗效显著，不仅能减轻患者的运动症状，还可以改善精神症状。同时，一项Mate分析[35]发现，左侧前额叶背外侧区的高频rTMS可在改善PD抑郁症状的同时对运动症状有一定治疗作用。

上述Mate分析结果的差异原因可能与纳入的临床研究、数据提取和统计学方法的差异有关。因此，纳入更多的临床研究、更多病例数及统计学方法更标准化的Mate分析结果值得推荐。

神经影像研究分析了M1区高频rTMS改善PD运动症状的可能机制，发现治疗后SMA区与前额叶皮质功能连接显著增强，M1区、尾状核、上顶叶、背外侧前额叶在执行简单运动时被激活，复杂运动激活小脑及背外侧前额叶。M1、SMA、小脑、尾状核均为小脑-丘脑-皮质运动环路及纹状体-丘脑-皮质环路关键脑区。M1区高频rTMS可能通过调整以上环路的异常而发挥改善PD运动症状的作用。

综上所述，更多脉冲数的规律的高频rTMS作用于双侧M1或SMA区，可以改善PD患者的运动迟缓、强直、冻结步态等运动症状。

临床中，高频rTMS是一种无创、安全且耐受良好的干预措施。其主要不良反应为轻微的头痛、刺激部位的不适感、听力下降、耳鸣、间性发作，等。头痛与刺激部位不适感是最常见的不良反应，但程度轻、时间短暂，多可耐受且自行缓解。治疗时使用耳塞可减轻耳鸣。间性发作是rTMS最严重的不良反应，发生率为0.01%~0.10%，主要与刺激强度、频率、刺激时间、间隔时间等参数相关[36]。因此，国际经颅磁刺激协会制定TMS安全指南[36,37]，规定刺激运动皮质最大的刺激强度、频率、刺激时间等参数限制。进行高频rTMS治疗时，在严格把握治疗适应证及禁忌证的同时，结合TMS安全指南并根据患者的个体情况设置治疗参数是安全的[38]。

参考文献

[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第四版)[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986

[2]SamiiA,NuttJG,RansomBR.Parkinson’sdisease[J].Lancet,2004,363(9423):1783-1793

[3]LiG,MaJF,CuiSS,etal.Parkinson’sdiseaseinChina:aforty-yeargrowingtrackofbedsidework[J].TranslNeurodegener,2019,8:22

[4]LefaucheurJP,André-ObadiaN,AntalA,etal.Evidence-basedguidelinesonthetherapeuticuseofrepetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS)[J].ClinNeurophysiol,2014,125(11):2150-2206

[5]KambleN,NetravathiM,PalPK.Therapeuticapplicationsofrepetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS)inmovementdisorders:areview[J].ParkinsonismRelatDisord,2014,20(7):695-707

[6]ChouYH,HickeyPT,SundmanM,etal.EffectsofRepetitiveTranscranialMagneticstimulationonMotorSymptomsinParkinsonDisease:ASystematicReviewandMeta-analysis[J].JAMANeurol,2015,72(4):432-440

[7]KlingelhoeferL,ReichmannH.PathogenesisofParkinsondisease--thegut-brainaxisandenvironmentalfactors[J].NatRevNeurol,2015,11(11):625-636

[8]StrafellaAP,PausT,BarrettJ,etal.Repetitivetranscranialmagneticstimulationofthehumanprefrontalcortexinducesdopaminereleaseinthecaudatenucleus[J].JNeurosci,2001,21(15):RC157

[9]ChoSS,StrafellaAP.RTMSoftheleftdorsolateralprefrontalcortexmodulatesdopaminereleaseintheipsilateralanteriorcingulatecortexandorbitofrontalcortex[J].PLoSOne,2009,4(8):e6725

[10]KannoM,MatsumotoM,TogashiH,etal.Effectsofacuterepetitivetranscranialmagneticstimulationondopaminereleaseintheratdorsolateralstriatum[J].JNeurolSci,2004,217(1):73-81

[11]KeckME,SillaberI,EbnerK,etal.Acutetranscranialmagneticstimulationoffrontalbrainregionsselectivelymodulatesthereleaseofvasopressin,biogenicaminesandaminoacidsintheratbrain[J].EurJNeurosci,2000,12(10):3713-3720

[12]LöfflerS,GascaF,RichterL,etal.Theeffectofrepetitivetranscranialmagneticstimulationonmonoamineoutflowinthenucleusaccumbensshellinfreelymovingrats[J].Neuropharmacology,2012,63(5):898-904

[13]LeeJY,KimSH,KoA,etal.TherapeuticeffectsofrepetitivetranscranialmagneticstimulationinananimalmodelofParkinson’sdisease[J].BrainRes,2013,1537:290-302

[14]BaquetZC.Earlystriataldendritedeficitsfollowedbyneuronlosswithadvancedageintheabsenceofanterogradecorticalbrain-derivedneurotrophicfactor[J].JNeurosci,2004,24(17):4250-4258

[15]ZhaoX,LiY,TianQ,etal.Repetitivetranscranialmagneticstimulationincreasesserumbrain-derivedneurotrophicfactoranddecreasesinterleukin-1betaandtumornecrosisfactor-alphainelderlypatientswithrefractorydepression[J].JIntMedRes,2019,47(5):1848-1855

[16]Dall’AgnolL,MedeirosLF,TorresIL,etal.Repetitivetranscranialmagneticstimulationincreasesthecorticospinalinhibitionandthebrain-derivedneurotrophicfactorinchronicmyofascialpainsyndrome:anexplanatorydouble-blinded,randomized,sham-controlledtrial[J].JPain,2014,15(8):845-855

[17]WangHY,CrupiD,LiuJ,etal.RepetitivetranscranialmagneticstimulationenhancesBDNF-TrkBsignalinginbothbrainandlymphocyte[J].JNeurosci,2011,31(30):11044-11054

[18]LeeJY,KimSH,KoA,etal.TherapeuticeffectsofrepetitivetranscranialmagneticstimulationinananimalmodelofParkinson’sdisease[J].BrainRes,2013,1537:290-302

[19]FregniF,OnoCR,SantosCM,etal.EffectsofantidepressanttreatmentwithrTMSandfluoxetineonbrainperfusioninPD[J].Neurology,2006,66(11):1629-1637

[20]BrysM,FoxMD,AgarwalS,etal.MultifocalrepetitiveTMSformotorandmoodsymptomsofParkinsondisease:arandomizedtrial[J].Neurology,2016,87(18):1907-1915