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肺癌细胞能量代谢机制研究取得新进展

2024-05-01作者：CMT琳资讯

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2024年2月6日，中国医学科学院肿瘤医院周光飚研究团队在Cell Discovery（细胞发现）杂志在线发表题为“CIP2A induces PKM2 tetramer formation and oxidative phosphorylation in non-small cell lung cancer”（CIP2A诱导非小细胞肺癌PKM2四聚体形成和氧化磷酸化）的论文。

该研究首次发现癌蛋白磷酸酶PP2A肿瘤源性抑制因子（CIP2A）通过促进PKM2四聚体的形成，抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的有氧糖酵解并促进氧化磷酸化，从而促进肺癌的发生发展。

以往认为有氧糖酵解（指即使在有氧环境下也倾向于利用糖酵解来产生能量，称为瓦博格效应）是癌细胞主要的能量来源，而癌症也被视为一种线粒体功能缺陷性疾病。然而，最近的研究出现了相互矛盾的发现，即在特定癌症中存在激活的葡萄糖氧化磷酸化。例如NSCLC肿瘤相对于良性肺组织表现出增强的线粒体氧化磷酸化，而由KRAS驱动的小鼠肺癌葡萄糖氧化磷酸化更明显。目前关于NSCLC肿瘤中线粒体氧化磷酸化增强的机制尚未阐明，肿瘤细胞调控有氧糖酵解向氧化磷酸化转换的研究也鲜见报道。

CIP2A是一种多功能的癌蛋白，在超过70%的实体瘤或血液恶性肿瘤中过表达，并与患者预后不良相关，深入研究其生物学功能有助于开发治疗癌症的CIP2A靶向抑制剂。

周光飚教授团队发现，CIP2A具有抑制有氧糖酵解而促进线粒体氧化磷酸化的活性。他们发现，CIP2A可与糖酵解的限速酶PKM2结合，使PKM2发生寡聚体化，由二聚体转变为四聚体来增强其酶活性。PKM2细胞定位及活性受其特定位点丝氨酸的磷酸化修饰来调控，如第37位丝氨酸（S37）磷酸化可使其进入细胞核而促进糖酵解。在CIP2A作用下，PKM2S37发生去磷酸化，而第287位丝氨酸（S287）发生磷酸化。这些磷酸化的改变，抑制了PKM2进入细胞核并抑制糖酵解。

同时，PKM2由二聚体转变形成四聚体并定位到线粒体而促进氧化磷酸化。CIP2A还上调凋亡抑制因子Bcl-2的表达水平而促进细胞增殖并抵抗细胞凋亡。临床上，PKM2在S287位点的磷酸化水平与肺腺癌患者的临床预后密切相关。然而，S287失活突变（模拟糖酵解）及激活突变（模拟氧化磷酸化）均不能进一步促进细胞增殖，说明糖酵解和氧化磷酸化的平衡对癌症细胞增殖最有利。CIP2A的靶向抑制剂雷公藤红素与糖酵解抑制剂联合应用显著抑制NSCLC细胞的体内、体外生长，为肺癌治疗提供了新的思路。

图.CIP2A对PKM2构象和生物功能的调控作用及机制

该研究得到了国家自然科学基金重点项目（81830093）、国家科技重大专项（2020YFA0803300、2022YFA1103900）、中国医学科学院人才引进培养项目（2021-RC310-003）、医学与健康科技创新工程（2021-1-I2M-012）等的支持。中国医学科学院肿瘤医院周光飚教授、王桂珍副研究员、刘雨桃教授为通讯作者，博士研究生梁利军、杨馥荧、王迪和张燕飞为共同第一作者。

来源：中国医学科学院肿瘤医院

供稿：重点实验室

统稿编辑：宣传处

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