作者：北京清华长庚医院  黎功

从医多年，看到了许多永不放弃，坚持抗癌的感人的经历，但是我2019年接触到的一位患者，他与癌症抗争14年的毅力和不屈不挠的精神确实让人为之震撼，不由得推动我要写出来与大家分享。

晴天霹雳

王先生自述：我生在红旗下，长在春风里，原本生活平静却充满幸福，可是直到2007年这种平静，随着一张体检报告单被彻底打破。事情要追溯到2007年的那个中秋节，就在万家灯火大家都在为即将到来的8月中秋做准备的时候，来自县医院的体检通知单却打破了这种平静，“怀疑肝占位病变”。

为了让全家人能过个好节，也为了不让8个月后即将高考的儿子担心，中秋节过后，我独自出差为名一个人来到山东省立医院做检查，这次医院给了一个准确答案：2.1*3.0 cm左肝占位癌，还顺带查出了乙肝病毒携带，诊断为小三阳。那一年我41岁，我当时虽然没有天崩地塌的感觉，但想起自己肩上的责任，家中有我年过7旬的母亲和岳父需要自己，有即将高考的儿子需要自己，还有自己一直引以为傲的事业，想到这，瞬间就又燃起了对生的渴望，我毅然一个人走进医院病房，办完入院才给家里打了第一个电话，当爱人听到后整整哭了一宿，几天后接受了我第1次手术。自此也就开始了跟病魔长达14年的较量。

无尽的黑暗

2008年6月复查，脐上3 cm发现质硬腹壁包块，大小3 cm，甲胎蛋白：31.30 ng/ml。进行第2次手术切除，手术病理诊断：转移性肝细胞癌，Ⅱ级（切面面积2 cm×1.5 cm）。

2008年11月复查B超又发现腹腔多发实性占位，又加做了CT还是诊断转移瘤，甲胎蛋白也上升了：119.4 ng/ml，主治医生说：还能切。这肚皮就好像按了拉锁，拉开又合上，反正也没其他办法，咬咬牙切吧。第3次手术在肝下缘包绕的大网膜上切除两个结节，大小分别为2 cm×2 cm×1 cm和2 cm×1 cm×1 cm，病理诊断：（腹壁、大网膜）转移性癌。

一年多做了3次大手术。

2008年12月至2009年4月行5个疗程化疗（吉西他滨，替加氟），而后定期复查。

可是好景不长，2010年12月复查B超及CT检查发现右肝上又长出一个来，大小5.6 cm×5.7 cm, 甲胎蛋白：324.4 ng/ml。真是“野火烧不尽，春风吹又生”啊！主治医生说：还能切！哎！再咬咬牙切吧，又进行了第4次手术切除，病理诊断：（右叶）结节型肝细胞肝癌Ⅱ级（切面面积5.5 cm×4.5 cm）。术后的2011年1月份还进行过一次介入治疗（TACE）。

总算苍天不负有心人，之后就迎来了病后最幸福的五年，中间坚持每三个月复查一次，规律性服用槐耳颗粒和恩替卡韦抗病毒，没有复发。

从未有过的绝望

时间来到2016年6月，复查B超及CT检查发现左侧肾上腺肿块大小3.9 cm×4.0 cm，甲胎蛋白AFP：24.59 ng/ ml。诊断为：左侧肾上腺转移癌。于是行第5次手术切除，病理诊断：还是肝细胞癌。切完没有多久，不到4个月，2016年10月复查B超及CT检查发现左侧肾上腺原来切除的位置又长出了大小2.0 cm×2.2 cm的肿瘤，这可能吗?医生也怀疑：能这么快吗？那就做个先进的PET/CT看看吧，结果PET-CT证实确诊肾上腺肿瘤复发。

这时我的心情糟糕透了，跌落到了冰点，当时的大夫的意见是对左肾上腺肿瘤再次手术，但是我这时已经对手术失去信心，于是来到北京寻访名医，其间去了中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、北京协和医院等国内著名的大医院，给出的意见各不相同，但是都不建议再次切除，却也都没有更好的处理办法，一直到这个时候，才第一次感觉到了从未有过的绝望。

出现转机

之后从北京回到老家准备放弃的时候，通过熟人联系到了远在重庆西南医院的张琳教授，当时张琳教授和黄学权主任为我共同进行了放射性粒子植入的治疗。

术后张琳教授为防止复发，让我口服索拉非尼，索拉非尼是肝癌治疗的一线药物。回家后我就按照医嘱服用索拉非尼，但是用药后出现严重的腹泻，其间推荐配合着蒙脱石散，坚持规律服药近三年。并保持每三月复查一次，没有复发，看来索拉非尼也有效，成功延长了复发时间。

此后张琳教授工作调动到了北京清华长庚医院，我也就定期到北京清华长庚医院复查。

2019年1月来复查，病情进展，复查CT显示：脾和胃之间又发现了肿瘤，PET提示转移瘤。甲胎蛋白：34.2 ng/ml；又做了增强核磁也是显示肝脏S6段转移癌，同时脾胃之间也有肿瘤。

红框内就是肿瘤

2019年2月在北京清华长庚医院多学科会诊决定后实施第6次手术，由胆道外科专家项灿宏教授进行肝脏S6段肿瘤+腹腔转移瘤切除。

手术术后继续规律口服索拉非尼；术后甲胎蛋白AFP也下降了，变化如下图。

术后2个月复查CT，没有复发。

二线治疗

虽然手术很成功，切除很彻底，但是距离上次手术后4个月，2019年6月3日彩超发现腹部皮下又长了个包，大小约1.7 cm×1.2 cm。

咋办？外科就是切除，生命不止，手术不息，又在北京清华长庚医院由王良医生给我做了第7次手术，2019年6月10日，电刀完整切除肿物，病理：还是肝细胞癌。已经做了7次手术1次粒子植入，肿瘤就像韭菜，割了一茬又长出一茬，反复复发，直至无法再次手术，难道手术就这样一直切下去？

图中红框内是肿瘤

2019年6月13日和2019年7月24日分别行介入栓塞TACE治疗，希望能让肿瘤永远不再复发。

介入后张琳教授推荐我找北京清华长庚医院放疗科的黎功主任，看看还有什么别的方法。2019年8月黎功主任建议采用瑞戈非尼+PD-1抗体，靶向+免疫，瑞戈非尼起始剂量80 mg 每天一次，半个月后改为120 mg 每天一次；因手脚溃烂加重，又恢复80 mg 每天一次；PD-1抗体，使用的卡瑞利珠单抗200 mg，每3周静脉注射一次。

但是，2021年3月，卡瑞利珠单抗打至第3周期时，我突然剧烈头痛，右眼下垂，严重乏力，不思饮食，紧急住进当地医院重症监护室ICU治疗，接受了12天的治疗，无法进食，进食后呕吐严重，12天治疗无效后，我就再次转到北京清华长庚医院。

当时想肿瘤复发了，可能转移到脑子里了，身体极度消瘦，精神萎靡，不思饮食，北京清华长庚医院专家会诊后认为不是肿瘤复发，而是PD-1这个药引起的免疫性垂体炎，在接受了18天的激素治疗后，身体恢复正常，并且在之后的治疗中再度重启卡瑞利珠单抗，也没再出现之前的不良反应。随后继续瑞戈非尼80 mg每天一次，联合卡瑞利珠单抗200 mg每月两次的靶向联合免疫的治疗方案至今，直至2021年6月复查，状况良好，没有发现肿瘤，甲胎蛋白正常，肝功能正常。

回顾14年的治疗经过，王先生从2007年确诊，至今已与病魔抗争了14年，14年间7次手术，1次粒子植入手术，2次介入手术，多次命悬一线，这需要多么大的毅力才能忍受如此巨大的痛苦？让人钦佩！作为医生，每一名患者都是老师：他教给了医生治病的经验；他用生命成就了医生。医患同心，让我们共同抗击病魔！

科普1

瑞戈非尼+PD-1抗体（靶免组合）                             

单独使用瑞戈非尼治疗晚期肝癌能够使肿瘤缩小的三分之一以上的概率只有11%，而且容易耐药，中位总生存10.6个月，而研究显示，如果瑞戈非尼+帕博利珠单抗，有效率会上升许多达到31%，而且中位总生存达到了26.5个月，远比单用瑞戈非尼效果好，所以靶向药需要与PD-1抗体联合使用。   

科普2

免疫性垂体炎

发生率：垂体炎是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中最常见的内分泌irAE之一，多见于伊匹单抗治疗。一项回顾性和荟萃研究结果显示： CTLA-4 、PD-1和PD-L1抑制剂诱发垂体炎的发生率分别为3.2%、0.4%和<0.1%。

发生时间：垂体炎中位发生时间为12周（3周-76周）。

高发人群及高危因素：与其他常见类型垂体炎不同，ICI相关垂体炎在男性中更多见，常见于60岁以上的男性，比女性风险高2~5倍。

临床表现： ICI相关垂体炎的症状和体征是非特异性的，最常见的表现为头痛和疲乏。其他症状包括神经精神症状、视觉障碍、失眠、胃肠道症状、性欲减退、体重减轻等；神经精神症状多样，可表现为：幻觉、记忆力减退、情绪波动、意识模糊。占位效应所引起的视力障碍或尿崩症罕见。有些垂体炎患者可以发生肾上腺危象（低血压或休克、发热、厌食、恶心、呕吐、意识障碍、电解质紊乱）。

问题：如果有以上症状，怀疑垂体炎，需做哪些检查进行鉴别诊断？

答：筛查生化指标（血电解质、空腹血糖），同时与感染（严重的脓毒血症）、脑转移（核磁）等其他病因相鉴别，且通过以下激素的缺乏评价垂体功能

①垂体-肾上腺轴，清晨空腹促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和血皮质醇

②垂体-甲状腺轴，促甲状腺激素 (TSH) 和游离甲状腺素 (FT4)

③垂体-性腺轴，卵泡刺激素 (FSH)、黄体生成素(LH)和雌二醇 (E2) 或睾酮 (T)

④催乳素 (PRL)、生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子 (IGF-1)

a. 若在用药前基线垂体功能正常，用药后垂体激素缺乏≥１种（必须有TSH或 ACTH缺乏）且存在MRI异常或

b. 用药后垂体激素缺乏≥２种（必须有TSH或ACTH缺乏）以及有头痛和其他症状。

患者有明确的ICI使用病史且垂体炎发病在使用药物之后，且满足a或b中一条即可诊断为免疫相关垂体炎。

问题：治疗过程中发生垂体炎的患者预后如何？

答：ICI所致中枢性甲状腺功能减退症和低促性腺激素性性腺功能减退症可能为一过性，但中枢性肾上腺功能不全为永久性。

问题：若中枢性甲状腺功能减退和中枢性肾上腺功能减退同时存在，治疗时需要注意什么？

答：必须先补充糖皮质激素，这是因为甲状腺激素会促进糖皮质激素的清除，仅补充甲状腺激素会加重肾上腺皮质功能减退，甚至诱发肾上腺危象。

问题：发生严重ICI相关垂体炎停药的患者何时才能再挑战？

答：对于严重的ICI相关垂体炎(３级或４级)，当激素替代治疗改善患者症状后，并在氢化可的松降为20 mg/d的维持剂量时，由肿瘤科医生与内分泌科医生共同考虑是否继续使用ICI。