直播过程中，众多网友积极参与互动，提出了很多问题。于金明院士团队针对网友提问，做出专门回答。现将相关内容整理如下，以飨读者。

1. 是否有明确的生物标志物来评价放疗或者免疫治疗后的疗效，或者预后的独立危险因素吗？

答：目前对肿瘤治疗（包括放疗、化疗、免疫治疗等）的疗效评价分为近期疗效和远期疗效评价，近期疗效主要是通过影像学检查、根据RECIST标准进行评估，可以分为CR、PR、SD及PD；远期疗效评价，主要是PFS、OS等生存方面的评估。

然而，免疫治疗新时代，RECIST标准并不完全适用于抗肿瘤细胞免疫治疗的假性进展等情况，因此形成了新的评价标准iRECIST，当然，iRECIST也并非完美的评价体系，尚不足以反映免疫治疗超进展等问题，也有待于将来进一步完善和验证。

在生物标志物方面，疗效评价主要是ctDNA、CTC、外周血淋巴细胞、中性粒细胞/单核细胞比值等方面的探索，且多项研究证明，是患者的独立预后因素，但是目前仍缺乏共识性的检测平台及cut-off值，仍然需要大量的数据来提供证据。

2. 对于一线免疫治疗的策略是应选择单药还是多药联合？

答：基于Keynote 024、042、189、407等系列研究，目前来说驱动基因阴性的NSCLC患者一线免疫治疗的选择，NCCN指南主要依据PD-L1表达来决定，PD-L1≥50%的NSCLC患者，单药帕博丽珠单抗为首选推荐，免疫联合化疗，免疫+贝伐单抗+化疗也是可选择的方案，是I类推荐；PD-L1表达1~49%的病人，首选免疫+化疗，免疫+贝伐单抗+化疗也是可选方案，单药免疫是2B类推荐。当然，除了考虑PD-L1表达以外，治疗方案的选择也要结合患者的体力状态、肿瘤负荷大小、既往史、合并症等综合考虑。

3. 教授，请问临床哪些肺癌患者可以从免疫治疗中获益

答：目前来讲，尚缺乏非常精准的预测免疫治疗疗效的biomarker，目前所用的PD-L1、TMB等并不适用于所有病人，比如对于有些PD-L1表达阴性的患者仍然能从免疫治疗中获益，这可能与患者其他的特征、治疗模式的选择等有关。但在其他共识性的biomarker被证实之前，我们也只能从PD-L1、TMB表达中获得一些用药启示。

4. 院士好， 免疫治疗与放疗的结合，是否有望减轻患者在免疫治疗中出现的耐药现象

答：免疫治疗与放疗存在协同作用，放疗可以促进肿瘤细胞抗原释放，活化抗原递呈细胞的转运，激活T淋巴细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应；免疫治疗可以改善肿瘤免疫抑制的微环境，从而提高放射治疗的敏感性。因此，临床前和临床的大量研究已证明放疗与免疫结合是一对好搭档。对于免疫耐药的情况，放疗的加入不仅可以直接杀死耐药细胞，新的抗原释放也是可能克服耐药的机制之一，小样本的研究证实，对于免疫耐药的患者，给予SBRT治疗后，患者对免疫治疗再次敏感。

5. 对于PD-L1<50%的患者，应用PD-1单抗单药治疗，患者OS是否高于化疗患者

答：根据Keynote024/042的研究结果，PD-L1≥50%的患者对于免疫单药是获益的，对于PD-L1≥1%的患者生存获益可能主要是≥50%的患者驱动的，1~49%表达亚组生存获益并不显著，因此NCCN指南对于PD-L1表达1~49%的病人，免疫单药是2B类而非1类推荐。

6. 肿瘤免疫治疗研究的终点除了OS PFS等常用指标评价外，还有什么更合适/特异的终点选择吗？

答：除了OS、PFS外，因肿瘤免疫治疗有效后长期反应的特点，其评价指标不完全等同于化疗，其他可以参考的指标包括DRR，持续反应率；DCB，持续临床获益；DOR ，持续反应时间；CBR，临床获益率等

7. 哪一种免疫疗法与放疗联合时最容易诱发远隔效应呢

答：PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂等均有远隔效应的文献报道，远隔效应的产生不仅与免疫药物的选择有关，与放疗的应用时序、放疗剂量分割、放疗靶区等也有密切关系，具体的组合方式目前仍有待研究。

8. 使用PD-1单抗的治疗效果是否与PD-L1的表达呈线性相关

答：目前针对PD-L1表达与免疫治疗疗效相关性的研究，以PD-L1 1%、25%、50%作为cut-off值居多，已有的结果提示，PD-L1的表达越高，疗效越好，但是否存在线性关系，仍有待更多的数据支持。

9. 教授，PD-L1和传统靶向治疗的靶点有何差异

答：PD-L1在肿瘤细胞上的表达与T细胞的PD-1结合后抑制了T细胞的作用从而使肿瘤细胞发生免疫逃逸，PD-L1/PD-1的阻断，可以重新激活T细胞杀伤肿瘤，因此，免疫治疗主要是针对免疫微环境的治疗。传统靶向治疗，主要是阻断肿瘤细胞自身的信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖等，因此传统靶向治疗是直接针对肿瘤细胞的治疗。

10.  放疗和免疫治疗联合时，是否可能使二者所产生的副作用叠加，对患者的生存质量产生更多潜在的影响呢？

答：包括Keynote 001、PACIFIC、LUN14-179等在内的多项放疗联合免疫的临床试验告诉我们，放疗联合免疫不良反应的增加略高于常规治疗，但没有达到统计学的意义，尤其关注的3/4级的肺炎问题，也是没有达到统计学差异，因此，放疗联合免疫是安全的，不良反应基本上是可控的。当然，具体到个体病人，也要综合评估患者的肺质量、基础疾病等。

11. PD-L1在肿瘤中是否有差异，小标本是否可以替代全貌

答：PD-L1的表达不仅具有空间异质性，即肿瘤内、肿瘤间、个体间存在异质性，还有时间异质性，有研究发现，放疗后，可以导致肿瘤PD-L1的表达水平升高。而小标本的检测只能代表局部的PD-L1表达情况，无法完全代表全部肿瘤，而PD-L1的动态变化也是需要注意的一个问题，然而，考虑到穿刺损伤等原因，目前尚无法做到多次、多点等取样，现在研究的分子功能影像、影像组学等也许可以给我们一些启示。

12. 肿瘤异质性分为了患者间，肿瘤间和肿瘤内，那我们的靶向治疗主要是针对哪个水平的打击？能否同时对多个水平进行？

答：因为取材以及检测的局限性，肿瘤的靶向治疗，目前只能针对敏感的细胞进行有效的杀伤，所以，靶向治疗一段时间后的耐药也可能与用药后细胞筛选后耐药细胞为主有关。根据病情变化的多次多部位活检，可以提供更多的基因表达信息，对于指导我们的药物选择是十分有帮助的。

13. IO在患者各个病程中均可以有明显获益，那么对于所有患者来说，排除禁忌症后均可以选择IO吗？

答：IO的应用首选要排除禁忌症，同时也要根据目前的证据进行选择，比如NSCLC一线治疗时建议进行PD-L1表达的检测，而二线治疗时，PD-L1的检测并非必须的。此外，也要考虑到药物的可及性、经济学毒性等进行综合分析。

14. 于院士好，对于不同的癌种，免疫和放疗应该如何更好的结合呢？

答：放疗与免疫的联合应用模式仍处于摸索阶段，放疗介入的时机、放疗剂量、靶区选择、免疫药物选择等问题仍不十分明确，已知的临床试验告诉我们，III期不可切除的NSCLC患者，在同步放化疗后未进展的情况下，免疫巩固患者是获益的，将免疫前提到同步阶段、诱导阶段等的研究正在进行当中，期待这方面的数据给予我们临床决策更多的参考。

15. 请问教授，免疫治疗的用药周期应该如何决定

答：免疫用药的时长，目前临床试验选择的时间节点是认为选择的，有1年、2年、至PD/不可耐受，但是的最佳用药时长仍不明确。Checkmate153的研究告诉我们连续用药比1年用药，NSCLC患者有获益；针对黑色素瘤的研究告诉我们，即使患者达到CR，用药＜6月的患者进展风险显著升高。因此，用药周期数仍需要更多的证据。

16. 放疗容易得放肺的几率和免疫容易的间肺的几率

答：辐射引起的DNA损伤同样影响着肿瘤周围的正常组织，导致局部组织的损伤和炎性反应，其中放射性肺炎是最为常见的不良反应之一，根据文献报道发生率13-44%。免疫相关肺炎在肺癌中发生率在3%-5%之间，高于肾癌、黑色素瘤；PD-1 抑制剂免疫相关肺炎的发生率高于 PD-L1抑制剂和CTLA4 抑制剂。研究发现PD-1 抑制剂相关的肺炎发生率为 5-10%左右，其中3级-5级CIP的发生率为4-5%左右。然而，也有研究发现，真实世界中免疫相关肺炎的发生率显著高于临床试验的数据，需要更多的临床应用经验提供更多证据。

17. IRT产生的远隔效应对于原发灶和转移灶的效果是一样的吗？

答：放疗导致的肿瘤抗原释放，活化T淋巴细胞，经过循环，可以对具有相同抗原性的肿瘤细胞进行杀伤，因此对于抗原表达相同的肿瘤，IRT对于原发灶和转移灶的效果是一样的。但是需要注意的是，原发灶与转移灶、转移灶与转移灶之间存在异质性，因此，远隔效应的发生几率10-40%不等。对原发灶大剂量照射，而多个转移灶的低剂量照射，可能有助于不同抗原的释放，提高远隔效应的发生率。

18.  于老师好 请问 针对高龄患者 如何进行治疗前评估？

答：对于高龄患者的评估要尤其谨慎，除了关注肿瘤本身以外，肝肾功能、心肺功能、合并症、体力状态等均需详细评估。老年人的心肺功能储备能力、长期慢性病史、合并用药等均是进行治疗选择时要综合考虑的因素。