慢性肾病（CKD）的发病率及死亡率较高，目前已成为全球重要卫生问题。肾小球疾病是慢性肾病的常见病因，足细胞作为肾小球滤过屏障的关键组成部分，在肾小球疾病和肾脏衰老中发挥重要作用。受损的足细胞会表现出肥大、足突融合、细胞密度降低和细胞脱落等病理特征。然而，足细胞损伤的潜在机制目前尚不明确。游离脂肪酸受体4（FFAR4）属于G蛋白偶联受体家族，也是ω-3脂肪酸（鱼油主要成分之一）的受体，参与多种生理过程。之前研究表明，FFAR4激动剂可显著改善糖尿病肾病及急性肾损伤，但足细胞中的 FFAR4 在肾小球疾病和衰老过程中的作用尚不清楚。

2025年5月，来自四川大学华西医院肾脏科/研究所的马良团队在Molecular Therapy杂志上发表题为“Podocyte FFAR4 deficiency aggravated glomerular diseases and aging”的文章，该研究提出足细胞中FFAR4通过CaMKKβ-AMPK信号通路调节细胞衰老和脂质代谢，影响肾小球疾病及肾脏衰老进程，为CKD的治疗提供了新的靶点。

首先作者通过肾小球疾病患者的肾活检组织发现，患者肾小球 FFAR4 表达异常降低，且与疾病进展密切相关。在糖尿病db/db小鼠和阿霉素（ADR）诱导的肾病小鼠模型中，肾小球FFAR4的表达降低，且在受损足细胞中尤为明显。表明了FFAR4表达的降低可能在肾小球疾病的发病机制中起重要作用。随后作者构建了足细胞特异性FFAR4敲除（FFAR4^podKO）小鼠模型，发现FFAR4^podKO小鼠在阿霉素注射后尿白蛋白/肌酐比（UACR）升高，体重明显下降。透射电镜以及免疫组化染色结果显示FFAR4^podKO小鼠足细胞损伤明显，肾小球硬化和肾脏纤维化加重。（图1）

图1 足细胞特异性FFAR4缺失加重了ADR诱导的肾病小鼠肾小球病变

之前研究发现FFAR4是鱼油中主要成分ω-3脂肪酸的受体，而TUG891是一种合成的高效FFAR4激动剂。于是作者分别使用TUG891和鱼油处理ADR诱导的肾病小鼠，验证FFAR4受体激活对肾脏的保护作用。结果显示 TUG891或鱼油给药后小鼠UACR水平恢复，同时缓解了ADR诱导肾小球硬化，减轻了肾小球损伤。表明FFAR4的活化对肾小球损伤具有保护作用。（图2）

图2 激活FFAR4可减轻ADR诱导的肾小球损伤

接着，为了探究FFAR4激动作用在足细胞中的作用机制，作者从野生型和FFAR4敲除小鼠中分别分离原代足细胞，并进行ADR处理。RNA测序结果提示wt_adr组和ko_adr组之间的差异表达基因主要富集在细胞衰老和脂质代谢途径。在FFAR4敲除小鼠的原代足细胞中衰老相关基因和脂质代谢相关基因表达上调。

另外，作者通过三种小鼠模型发现TUG891能够降低细胞衰老标志物SA-β-gal活性，降低p53、p21、p16的表达，减少ADR诱导的脂滴沉积，降低FASN、ACC1和SCD1的水平。同时体外实验中，TUG891同样显示出抗衰老和改善脂质代谢紊乱的效果。表明了FFAR4通过调节细胞衰老和脂质代谢保护足细胞免受损伤。（图3）

图3 FFAR4调节细胞衰老和脂质代谢

接下来，作者检测了使用TUG891干预后MPC5细胞内IP1含量的变化，发现TUG891对IP1含量的促进作用呈时间依赖性递增。随后检测了ADR刺激的足细胞中CaMKKβ-AMPK信号通路的激活情况，发现ADR刺激降低了CaMKKβ表达和AMPK磷酸化，而TUG891处理和FFAR4过表达可以增加CaMKKβ水平和p-AMPK/AMPK比率。此外，作者还探讨了足细胞FFAR4是否依赖于AMPK磷酸化来调节细胞衰老和脂质代谢紊乱，发现AMPK选择性抑制剂Compound C可以抵消TUG891在足细胞中的抗衰老作用，而AMPK激活剂二甲双胍则可以改善FFAR4沉默对足细胞衰老和脂质代谢紊乱的影响。综上表明FFAR4通过CaMKKβ-AMPK信号通路在调节细胞衰老和脂质代谢中发挥重要作用。（图4）

图4 FFAR4通过CaMKKβ-AMPK信号通路调节细胞衰老和脂质代谢

最后，为了探究FFAR4在自然衰老过程中对细胞衰老和脂质代谢的影响，作者通过FFAR4^podKO小鼠构建了衰老模型，发现FFAR4特异性敲除会加剧老年小鼠肾小球中细胞衰老、脂质代谢紊乱和足细胞损伤。与FFAR4^flox/flox小鼠相比，FFAR4^podKO小鼠显示出更高的UACR值和更严重的肾小球结构改变。此外，通过TUG891和鱼油治疗能够显著改善老年小鼠的UACR、肾小球硬化、GBM增厚和足突融合等疾病表型，同时能够抑制细胞衰老，改善脂质代谢紊乱。综上结果表明FFAR4在自然衰老过程中同样可能发挥调节细胞衰老和脂质代谢的作用。（图5）