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摘要：
研究发现，蛋白质和脂肪代谢产生的分子会在老年人的血液中蓄积，并赋予癌细胞从体内一个部位扩散到另一个部位的能力。作为蛋白质代谢产物之一的甲基丙二酸（MMA）随着年龄的增大在血液中堆积。MMA的堆积影响TCA循环导致毒性累积，小鼠实验也证明MMA处理后的人类肿瘤细胞会表现出转移癌的特征。
随着年龄的增长，我们会积累基因突变并不断暴露于致癌物质中，因此罹患癌症的风险也会增加。大多数致癌剂存在于环境中，剩下一些是由我们自己的身体产生的。Gomes等人指出，蛋白质和脂肪消化过程中产生的副产物甲基丙二酸（MMA）会随着年龄的增长而在血液中积累，并可能促进肿瘤的扩散。
甲基丙二酸在细胞中的生成量非常小。通常，它与分子辅酶A连接形成甲基丙二酰辅酶A，并在维生素B12作为辅助因子的条件下转化为琥珀酰辅酶A。随后，琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环（TCA），开始一系列化学反应。TCA是细胞能量产生的关键部分。
图一 游离MMA在细胞内的代谢[4]
在一些疾病中，人体无法有效代谢MMA，导致其在血液中的毒性积累。例如，由于关键酶（甲基丙二酰-CoA变构酶）或是维生素B12缺乏导致甲基丙二酸-CoA代谢紊乱，这一紊乱致使甲基丙二酰-CoA不能成功转化为琥珀酰-CoA从而阻断TCA循环。
Gomes等人的报告指出，60岁以上健康人血液中的MMA水平明显高于30岁以下人群。尽管MMA水平的升高并未影响研究个体的健康，但研究人员还是发现，用老年人群的血清或高浓度的MMA处理人类癌细胞后，它们会表现出转移性癌细胞的特征——可以从原发性位置播散到身体别的地方。这些特征包括细胞间附着的丧失和移动性的增加。当把这些细胞注入小鼠体内时，会在小鼠肺部形成转移性肿瘤，动物实验的结果也证明了MMA处理后的人类肿瘤细胞会表现出转移癌的特征。
研究人员证实老年人血清中存在的大脂质结构也是其诱导细胞转移性增高的关键。去除血液中的这些结构可防止MMA进入细胞，这表明MMA与大的脂质复合从而进入细胞发挥作用。至于这种脂质到底是哪一个分子，以及它是如何帮助MMA进入细胞的还有待研究。
Gomes及其同事接下来研究了细胞中MMA触发的分子变化。SOX4是上调最明显的基因之一，它编码参与调节胚胎发育和癌症进展的转录因子。文章证明，抑制SOX4表达可阻断癌细胞对MMA的反应，并阻断接受老年人血清处理过的癌细胞注射的小鼠中转移性肿瘤的形成。因此，MMA间接诱导SOX4表达的增加，进而引起基因表达的广泛重编程以及随后的细胞高转移性的发生。
图二MMA相关作用通路
Gomes及其同事的研究还表明，脂质在MMA驱动的最初阶段中具有双重作用：首先，它以MMA衍生的脂肪酸形式存在；其次，它帮助MMA穿过细胞膜的大脂质进入细胞内部发挥作用。从青春期开始到五六十岁，人体血清中脂质和胆固醇的水平会升高，这一趋势与血液中MMA水平的升高一致。当前研究中观察到的脂质结构可能涉及胆固醇。如果是这样的话，抗胆固醇治疗可能会降低MMA的水平并减慢其进入细胞的速度。
MMA随着年龄增长而增加，但维生素B12的水平会随着年龄的增长而降低，并且维生素B12的缺乏与MMA的积累有关。然而，研究中发现这两种分子的水平之间没有反向相关性。因此，维生素B12缺乏不太可能导致MMA的积累。另一个相关的物质是蛋白质。低蛋白饮食可以减少MMA形成的前体，并可能增强抗癌免疫反应。此外，高蛋白质摄入量会显著增加50至65岁人群因癌症死亡的风险。
这项研究中所有血浆MMA水平高的人都是无瘤状态，这表明MMA作用于那些特定的、在体内扩散的肿瘤，而不是在最初肿瘤的形成中发挥作用。肿瘤的形成和扩散是不同的过程，涉及不同的分子机制。如果未来的研究可以证实MMA如Gomes的研究所说的一样，以体外实验和小鼠中的转移方式相同的方式来特异性地影响人类肿瘤转移，那么该分子可以与许多已知的致癌原因比如环境因素和基因突变区分开来，成为一个独立的靶点 。继续对MMA阻断剂进行了进一步的研究，则可以为MMA阻断剂的治疗使用提供最佳的时机。
最后一个问题是MMA如何在分子层面刺激转移相关的基因表达的变化。作者认为MMA可能激活了基因TGF-β2的转录，而TGF-β信号通路又可以促进SOX4表达。但是MMA如何增强TGF-β2的转录仍有待研究。这些问题的答案将进一步加深我们对代谢变化及其在癌症发展中的作用的了解。无论如何，Gomes及其同事的研究把眼光放在代谢与衰老对肿瘤进展的作用上，增加了我们对于癌症危险因素的认识，出现了不同于环境因素和基因突变的自身年龄变化的危险因素。
总结
蛋白质和脂肪消化过程中产生的副产物甲基丙二酸（MMA）会随着年龄的增长而在血液中积累。
一些疾病因为无法代谢产物MMA，会使MMA在血液中的毒性积累，进一步阻断TCA循环。
体内和体外实验共同证明了使用MMA处理后的人类肿瘤细胞会表现出转移癌的特征——更具侵袭性。
老年人血液中的MMA会与脂质结构复合从而进入细胞，可能通过激活TGF-β2基因的转录促进SOX4的表达进而引起基因表达的广泛重编程以及随后的细胞高转移性的发生。
MMA在肿瘤的转移中发挥作用而不是在肿瘤形成过程发挥作用，因为两者牵涉到的分子机制并不相同。如果继续对MMA进行研究并证实MMA以和体内体外实验一样的方式增加肿瘤的侵袭性，那么MMA极有可能成为一个潜在靶点，即阻断该靶点可以有效地降低肿瘤的侵袭性。同时MMA也可以作为区别于环境致癌物与基因突变之外的致癌因素。
来源：iCombo
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