弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤病理亚型，标准的免疫化疗R-CHOP方案仅能使约60%的中高危患者获得完全缓解。此前国际全外显子测序研究提出了具有不同遗传学特征的DLBCL基因分型，并显示肿瘤的分子异质性影响DLBCL患者的临床结局。但全外显子测序对标本要求高、耗时长，难以在临床工作中推广，基于基因分型个体化选择靶向药物的治疗策略在DLBCL中尚未研究。

基于上述背景，瑞金医院团队设计了此项前瞻性、Ⅱ期、随机对照GUIDANCE-01研究，创新性地筛选出20个DLBCL致病相关基因创建简化基因分型算法，将DLBCL患者分为MCD样、BN2样、N1样、EZB样、TP53突变和非特指型等6类遗传亚型，证实每种亚型的特征性信号通路改变并给出药物靶向策略，探索基因分型指导的靶向药物联合R-CHOP方案（R-CHOP-X）在初治中高危DLBCL患者中的疗效和安全性。

GUIDANCE-01研究纳入了128例初治中高危DLBCL患者。所有患者接受1个周期的标准R-CHOP治疗后，其余5个周期根据基因分型按1：1随机分配至R-CHOP-X或R-CHOP组。R-CHOP-X组在R-CHOP方案的基础上，MCD样和BN2样亚型加用BTK抑制剂伊布替尼，EZB样亚型加用HDAC抑制剂西达本胺，N1样亚型和非特指型加用免疫调节剂来那度胺，TP53突变亚型加用去甲基化药物地西他滨。

结果显示，R-CHOP-X组和R-CHOP组的完全缓解率分别88%和66%（P=0.003），达到预先规定的主要终点，两组的客观缓解率则分别为92%和73%（P=0.005）。中位随访36个月后，R-CHOP-X组和R-CHOP组的2年无进展生存率分别为88%和63%（P<0.001），且R-CHOP-X组的2年总生存率也显著优于R-CHOP组（94%和77%，P=0.001）。转录组分析则表明，R-CHOP-X组与R-CHOP组患者淋巴瘤微环境分型的分布相似，在特定的微环境分型中没有显著富集的基因分型，且R-CHOP方案预后不佳的炎症型和衰竭型免疫微环境患者在R-CHOP-X组的无进展生存期和总生存期显著提高。

总之，GUIDANCE-01研究表明遗传分型指导的免疫靶向化疗能够提高DLBCL患者的临床疗效，有望成为DLBCL新的一线治疗方案。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人发病率较高的恶性淋巴瘤，具有很强的分子异质性，在标准的R-CHOP联合化疗方案下，其患者的5年总体生存率约为60%~70%。如何实现《“健康中国2030”规划纲要》提及的“在2030年，总体癌症5年生存率提高15%”目标，是目前DLBCL的诊治难点。

随着对DLBCL发病机制的认知加深，DLBCL的分型从细胞起源、细胞遗传学改变的分型转向为以LymphGen和Harvard为代表的分子分型。分子分型叩开了精准治疗的大门，能够为患者精准治疗提供依据，并提高患者的临床获益，但LymphGen算法或其他基于全外显子测序的分型方案在中国较难开展，患者可及性差。

针对中国特点，GUIDANCE-01研究创新性使用20基因简化分型算法，利用靶向测序检测的18个基因突变特征和荧光原位杂交（FISH）检测的BCL2及BCL6重排结果，将患者分为MCD样、BN2样、N1样、EZB样、TP53突变或非特指型，并基于各亚型不同的分子特征在R-CHOP方案上加用特定的靶向药物。这种基因分型方法操作简单，患者的经济负担较轻。

GUIDANCE-01研究初步展示了基于分子分型指导临床进行R-CHOP+“X”治疗模式的意义，R-CHOP-X具有良好的疗效和安全性。基于研究结果，瑞金团队与全国众多血液学同道已在共同开展GUIDANCE-02研究，旨在于更大范围内验证基于分子分型的R-CHOP+“X”方案的可行性。

两个研究都基于基因分型选择靶向药物的理念，即用基因分型Panel细分DLBCL群体，从而针对性地选择不同靶点药物联合R-CHOP方案以取得更好临床疗效。期待GUIDANCE-02提供更翔实的中国淋巴瘤患者数据，为临床医生制定个体化治疗方案提供参考依据。