食管癌根治性放疗的剂量之争由来已久，争议核心即食管鳞癌同期放、化疗模式下提高照射剂量能否生存获益？观点的差异存在于西方国家与亚洲国家之间，具体体现在不同临床指南的推荐差异。

低剂量照射

       美国国立综合癌症网络（NCCN）是推荐低剂量照射的代表性国际指南，无论鳞癌还是腺癌，均建议将同步放、化疗作为局部晚期不可手术食管癌的标准治疗模式，推荐剂量为50~50.4 Gy。

高剂量照射

       我国学者倾向于更高剂量照射，以中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南（2019）和中国食管癌放射治疗指南（2019）为代表，给予的推荐均是（鳞癌）50~60 Gy的根治性同步放、化疗或60~70 Gy的单纯放疗。

折中剂量照射

       欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及日本食管癌指南的意见相对折中，ESMO认为cT1-4N0-3M0非手术治疗食管癌放、化疗联合疗法优于单独放疗疗法，5-FU+顺铂联合50.4 Gy的放疗是标准的根治性放、化疗模式，但在容积弧形调强放射治疗联合功能影像的条件下，放疗剂量可提高至60Gy（1.8~2.0 Gy/次）；

       日本食管癌指南给予的推荐剂量是≥50 Gy，但提出接受60 Gy照射的根治性放、化疗患者在接受挽救性手术治疗时，术后并发症及院内死亡率增加。剂量争议的根源可能是不同国家和区域之间食管癌病理类型不同、治疗模式及观点的差异、循证医学证据支持不同。

       那么，究竟哪种剂量效果更好呢？下面，我们来看看低剂量照射放疗与高剂量照射放疗的不同推荐依据及研究进展。

       低剂量照射也被称为标准剂量照射，通常指50~54 Gy范围内的照射。常用的剂量分割模式有50 Gy/25 f、50.4 Gy/28 f、54 Gy/30 f，单次剂量：1.8~2.0 Gy，是被北美和欧洲学者广为接受的同期放、化疗剂量。

推荐依据

        推荐证据来源为RTOG8501和RTOG9405试验，其中RTOG8501试验奠定了同期放、化疗在局部晚期不可切除食管癌中的基石地位；RTOG9405试验显示在同期放、化疗模式下，将放疗剂量由50.4 Gy提高至64.8 Gy并不能带来局部控制及生存获益，因此“50.4 Gy”一直被奉为标准剂量并应用推荐至今。

争议点

       首先，在RTOG9405试验中另有值得推敲之处——为何提高照射剂量不能进一步局控获益？试验组间最明显的差异是高剂量组治疗相关死亡人数明显多于标准剂量组（11例比2例），但分析试验中两组的死亡原因后发现，高剂量组11例患者中有8例是在剂量小于等于54 Gy的照射时死亡的，且最早死亡的病例是在照射量为5.4 Gy（3次）时发生的。显然，如此多的病例死亡其实并不是剂量毒性引起的。

       另一个问题是，RTOG9405试验是一项基于二维放疗技术的研究，其照射范围相对较大，不可避免存在放疗范围及剂量不精确的弊端，而且该项研究高剂量组放疗实际的完成率仅有67%，这些均有可能是高照射剂量未能局控获益的原因。

未来方向

       在当前精确放疗技术的背景下，保证肿瘤受照剂量充足的同时有效规避严重的放疗毒性实际已临床可及，提高放疗剂量能否提高疗效、基于二维技术背景的医学证据是否仍能指导临床可能是我们需要进一步思考的问题。

       在中国，一项以陈明教授为项目负责人的前瞻性、多中心随机Ⅲ期临床试验对同步放、化疗治疗食管鳞癌的最佳放疗剂量进行了研究—比较常规分割50 Gy与60  Gy。2018年美国临床肿瘤协会（ASCO）的"胃肠道肿瘤（非结直肠癌）”壁报专场也报道了该研究的中期结果。研究显示，高剂量组（152例）与低剂量组（153例）的第1、2年局部/区域无进展生存（LRPFS）率无统计学差异，分别为85.8%对85.1%、74.4%对78.4%（P=0.676）；第1、2年两组的无进展生存（PFS）与总生存（OS）也无统计学差异，PFS为78.6%、67.6%对76.9%、67.7% （P= 0.859）；OS为84.6%、67.3%对86.4%、72.2%（P=0.981）；除高剂量组放疗完成率明显低于低剂量组（87.5%对95.4%，P=0.002）外，两组间化疗完成情况、3度及以上的不良反应（包括白细胞降低、放射性食管炎及肺炎）均无差异。该研究推荐，在食管鳞癌根治性同步放、化疗时使用50 Gy的放疗剂量，鉴于研究观察时间较短，长期生存状况仍有待进一步随访。

       高剂量照射是指在食管癌患者接受根治性放疗时给予不低于60 Gy的照射。目前多数亚洲学者主张在食管鳞癌根治性放、化疗时给予相对高剂量照射，这是针对“50~50.4 Gy”标准而言的不同观点。

推荐依据

       其一，局部/区域复发是根治性放疗主要的治疗失败模式（50%左右），并且放、化疗后的90%肿瘤复发仍然在放疗靶区肿瘤（gross tumor volume，GTV）区域内，局部区域控制率的提高是食管癌疗效改善的关键；

        其二，从放射生物学角度来讲，控制显微肿瘤（microscopic tumors）放疗需要45~50 Gy的剂量，而控制大体肿瘤（gross tumors）则需要60 Gy或更高的剂量。

研究进展

        早在2005年，一项来自章真教授的研究，对接受不同剂量照射的食管癌患者进行了回顾性分析；结果显示放疗剂量（30~64.8  Gy）与局部区域控制（LRC）率呈正相关，提高放疗剂量可改善LRC及OS，并且患者LRC越好远处转移率越低；同时研究表示，食管肿瘤对放疗剂量反应的阈值可能存在。因此，高剂量派学者认为，在当前精确放疗技术背景下，提高照射剂量至少使一部分患者可能有更好的LRC及OS。在循证医学证据方面，近年来越来越多的来自亚洲的鳞癌研究报道提示，提高局部剂量可能会进一步局控及生存获益。

       2018年，一项来自韩春教授团队的、基于PSM的单中心数据分析显示：在同期放、化疗模式下，高剂量照射对比标准剂量放疗在LRC及OS方面均有显著优势，两者的10年LRC分别为52.0%和 29.8%，（P=0.028），10年OS分别为24.0% 和13.3%（P=0.001），同时高剂量照射组的严重不良反应并未明显增加。

        来自韩国的两项多中心研究（2014、2017）也显示高剂量照射相对标准剂量照射在LRC、PFS乃至OS方面均有优势表现，在45~65 Gy剂量范围内总照射剂量与LRC呈正相关。

       2019年来自台湾的一项食管鳞癌根治性同期放、化疗的研究对高剂量与标准剂量进行了疗效分析，同样显示：高剂量照射（60 Gy±5%）可提高局部晚期食管鳞癌地总生存。但是总体而言，这些高剂量（60 Gy）获益的证据多为回顾性分析，证据级别还有待提高。

作者 | 韩春 （河北医科大学第四医院）

实习编辑 | 周思 （中国医学论坛报）

编辑 | 郝冉 （中国医学论坛报）