CTD-ILD患者可发展为PPF，不同的CTD-ILD亚型发生疾病进展的概率不尽相同。

一项来自奥斯陆和苏黎世的两家CTD-ILD中心的特征明确的队列研究发现：总队列共647 例CTD-ILD患者，总共确定了 117 例 （25%）CTD-ILD 患者的用力肺活量（ FVC ）下降 ≥5%，56 例 （12%）CTD-ILD患者的 FVC下降 ≥10% 和 53 例 （15%）CTD-ILD患者符合PPF 定义（表1）⁴。

表1. 使用不同的ILD进展定义确定的各种CTD-ILD亚型的疾病进展发生率

备注：DLco，肺一氧化碳弥散量；pSS-ILD，原发性干燥综合征相关间质性肺疾病；MCTD-ILD，混合性结缔组织病相关ILD；ASS-ILD，抗合成酶综合征相关ILD；RA-ILD，类风湿关节炎相关ILD；SSc-ILD，系统性硬化症相关ILD；HRCT，高分辨率计算机断层扫描

另一项来自意大利的横断面、多中心研究，招募了连续随访至少两年的206 例RA-ILD和pSS-ILD患者。结果显示：总体而言，49 例 RA-ILD 患者（49.5%）和 28 例 pSS-ILD 患者（59.6%）进展为PPF，这两种疾病之间没有显著差异⁵。

此外，来自中国香港的一项多中心、回顾性队列研究探讨了 223 例中国SSc 患者的ILD患病率和结局。研究显示：ILD的患病率为49.8%（111/223），在患有ILD的患者中，64.1%（59/92）的患者发生了疾病进展⁶。

可见， CTD-ILD预后不容乐观，不论是pSS-ILD、RA-ILD，还是SSc-ILD都有不同概率会进展为PPF。

我们欣喜地看到，本次EULAR大会在2017年指南的基础上更新了SSc治疗指南，关于SSc-ILD的治疗推荐包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺、利妥昔单抗、尼达尼布和托珠单抗（图5），其中对于尼达尼布的治疗推荐如下：对于SSc-ILD患者或已在使用吗替麦考酚酯的SSc-ILD患者，应考虑使用尼达尼布单药或与吗替麦考酚酯联合治疗（1A级证据）¹⁵。

图5.SSc-ILD的治疗流程图

备注：按照证据等级划分了4级推荐强度，包括“应当考虑(A)”，“可以考虑(B)”，“可能考虑(C)”和“专家共识(D)”；PF-ILD，进展性纤维化性间质性肺疾病（本文统一为PPF）

关于抗纤维化药物疗效预测和评估的证据一直以来都是临床上特别关注的问题，本次大会中，来自意大利的一项研究将HRCT 与定量处理软件（CALIPER）结合使用，通过 HRCT 定量变化评估尼达尼布对48例 SSc-ILD 和 IPF 患者的影响，以口头报告的形式发布。

该研究结果显示：在纤维化性SSc-ILD 和 IPF 患者中，尼达尼布治疗可使通过定量 HRCT 评估的几乎所有肺部参数趋于稳定，相反，未接受任何抗纤维化治疗的患者几乎所有CALIPER参数都显著恶化，表明尼达尼布治疗避免了在未接受抗纤维化治疗的患者中观察到的自然进展性恶化（图6）¹⁶，在抗纤维化治疗期间，定量 HRCT 成为对 ILD 患者进行纵向随访的有用工具。

图 6. 使用/未使用尼达尼布的IPF/SSc患者的CALIPER 参数变化

备注：GG，磨玻璃影；HC，蜂窝样改变；RET，网状结构

同样是来自意大利的一项多中心回顾性研究，分析了真实世界中136例SSc-ILD患者治疗1年时的治疗反应和副作用的预测因素，以及2年时的尼达尼布疗效和安全性。

结果显示： 在尼达尼布开始治疗前的12个月内，在 92 例（67%）患者中观察到了疾病进展。在进行了 1 年随访的84 例（61%）患者中，进展者的比例显著低于前 12 个月（64% vs 30%，P<0.001）。在2年时，与第1年相比，进展者的比例没有显著变化（37%，p = 0.465）。51 例（37.5%）患者的尼达尼布剂量降至每日 200 mg，并维持在这一剂量。19名患者（13.9%）停用了尼达尼布¹⁷。

该研究表明：尼达尼布与免疫抑制剂联合使用可降低疾病进展率，并且这种效果维持在2年。弥漫性皮肤亚群似乎是反应较差的预测指标，而基线使用高剂量质子泵抑制剂（ PPI） 是药物耐受性差的危险因素。

目前治疗IPF的抗纤维化疗法（尼达尼布和吡非尼酮）可减缓但不能预防或阻止肺功能的下降。Nerandomilast(BI 1015550 )是一种口服的PDE4B亚型优先抑制剂，正在研究用于治疗IPF和PPF。

本次大会中公布的一项基础研究证明了Nerandomilast在人体外SSc模型中表现出抗纤维化和抗炎作用：Nerandomilast减少SSc真皮成纤维细胞增殖（图7a）和纤维化标志物的表达（图7b）；在体外纤维化模型（Scar-in-a-Jar）中，Nerandomilast显著降低成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白的水平（图7c）¹⁸。

图7. Nerandomilast对SSc患者源性真皮成纤维细胞具有抗增殖和抗纤维化作用

备注：IL-1β，白细胞介素-1β；bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；VC：维生素C；IGFBP3，胰岛素样生长因子结合蛋白 3；sICAM-1，可溶性细胞间粘附分子-1；PAI-1，纤溶酶原激活物抑制剂 1

Nerandomilast对正常巨噬细胞(图8)以及正常和SSc患者来源的外周血单核细胞均有抗炎作用。

图8.Nerandomilast抑制正常巨噬细胞分泌 TNF-α(a)和 IL-6(b)

备注：TNF-a，肿瘤坏死因子α；IL-6，白细胞介素6

该研究表明：Nerandomilast在体外对SSc相关细胞类型具有显著的抗纤维化和抗炎作用，表明其可以减轻SSc的基础疾病病理，它的抗炎作用不同于标准治疗，但在联合使用时仍能维持。

目前，一项名为FIBRONEER-ILD 的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验（NCT05321082），正在 44 个国家进行，旨在评估Nerandomilast在PPF患者中的疗效和安全性。筛选了 1782 例患者，共计1176 例患者以1:1:1的比例随机接受Nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂一天两次治疗，治疗周期至少52周（图9）。

图9. FIBRONEER-ILD研究设计

备注：BID，每天两次

*根据 HRCT（UIP表型与其他纤维化表型）和背景抗纤维化治疗进行分层随机化；

#持续时间不定期，患者将继续接受盲法治疗，每 12 周进行一次访视

在纳入的患者中，27%（n=323）患有自身免疫性疾病相关 ILD，包括RA-ILD （37% [n=118]）、SSc-ILD（23% [n=75]）、MCTD-ILD（14% [n=45]）或其他自身免疫性疾病相关纤维化性 ILD（26% [n=75]）（表 2）¹⁹。FIBRONEER -ILD试验入组患者的特征与其他PPF III期研究一致，这项研究将有助于深入了解Nerandomilast对患有自身免疫性疾病相关 ILD 的 PPF 患者的疗效和安全性。

表2. 接受/未接受背景抗纤维化治疗患者的基线特征