关键词：慢性肾脏病；血管钙化；高磷血症；高钙血症

血管钙化（vascular calcification，VC）是钙盐沉积在血管壁组织的一种病理改变，是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者最常见的临床表现之一，主要包括动脉内膜钙化、中膜钙化、心脏瓣膜钙化以及钙化防御。中膜钙化最为常见，其通常发生在中心大动脉和周围动脉，与CKD患者继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）、钙磷代谢紊乱密切相关，可使血管顺应性降低、脉压增大，增加心血管死亡风险；而内膜钙化常发生于合并动脉粥样硬化的患者中，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、心肌梗死、卒中等。

CKD患者VC的严重程度及发生率随CKD病程进展而增加，据估计，非透析CKD患者VC发生率约为51%，而腹膜透析和血液透析患者则分别超过60%和80%。透析患者VC受累部位更多，中国透析钙化研究（China dialysis calcification study，CDCS）队列横断面调查结果显示，透析患者冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）发生率为68.3%、腹主动脉钙化（abdominal aorta calcifications，AAC）为46.8%、心脏瓣膜钙化为29.0%。

大量研究表明，VC是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和全因死亡的独立危险因素，显著增加CKD患者病残率和病死率。CKD患者一旦出现钙化，很难逆转，且CAC评分每上升2.8分，患者心血管风险明显升高40%。从CKD病程分析，中晚期CKD（G3b~G5期）患者肾功能失代偿、钙磷代谢紊乱加剧，早在CKD3期患者中，调查显示AAC的发生率即高达50%。鉴于此，本文章旨在阐述中晚期CKD患者VC的管理，以期为广大医师提供有益借鉴。

具体而言，传统危险因素包括高龄、高血压、糖尿病、血脂异常、营养不良、肥胖、吸烟及遗传背景等。“非传统”危险因素包括透析年龄、高磷血症、高钙血症、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）-23高水平、含钙制剂不恰当使用、维生素D制剂不恰当使用、骨化三醇水平过低、甲状旁腺功能亢进或低下、炎症反应、氧化应激、肾性贫血及尿毒症毒素等。

1.1　传统心血管危险因素　传统危险因素可能通过以下途径导致VC：脂质代谢异常参与诱导血管壁内“成骨细胞样”细胞的形成，召集未分化软骨细胞参与VC；升高的血糖可通过内质网应激机制诱发VC；高血压可诱导血管平滑肌细胞向成骨细胞分化，释放基质小泡和凋亡小体，并诱发VC。

1.2　CKD钙磷代谢紊乱　相关“非传统”危险因素中，钙磷代谢紊乱是最重要的关键因素。正常生理情况下，钙磷稳态主要经肠-骨-肾-甲状旁腺轴调节；血清钙调节因子主要为甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、1,25-二羟基维生素D[1,25（OH）2D]，血清磷调节因子主要为FGF-23及其辅因子Klotho、PTH、1,25（OH）2D，其中FGF23及PTH水平升高被认为是磷稳态失衡的早期标志物。同时血清FGF-23水平升高还是CKD患者致心血管损伤的独立危险因素，FGF-23水平每升高1倍，充血性心力衰竭风险明显增加45%。研究显示磷稳态失衡早于血磷水平升高。

随着肾功能下降、疾病进展，磷酸盐排泄减少，血清磷水平升高，成骨细胞合成、分泌FGF-23，而FGF-23水平的升高则可抑制1,25（OH）2D的产生，并促进磷的排泄；1,25（OH）2D低水平可降低血清钙水平，刺激甲状旁腺增生分泌更多PTH，终致SHPT及骨吸收，抑制骨矿化，骨中钙外流增加，肾脏钙重吸收增加、排泄减少，出现正钙平衡，增加VC风险。

1.3　透析相关因素　血液透析患者普遍存在不同程度的微炎症状态，透析过程中可能激活和促进一些炎症细胞分泌炎症因子、内毒素进入血液，血细胞接触生物相容性的透析膜后，也会引起炎症因子释放。研究发现，尿毒症毒素以及各种促炎性细胞因子，可通过促进VSMC凋亡、向成骨样细胞表型转化、细胞外囊泡释放、迁移增殖、衰老等多种过程来加速VC的发生和发展。

VC检查方法：包括X线片、超声心动图、电子束CT（electron beam CT，EBCT）、多层螺旋CT（multi-slice CT，MSCT）等非侵入性成像技术，但非侵入性成像技术不能区分内膜和中膜钙化；EBCT、MSCT灵敏度及特异度高是VC诊断的金标准；侧位腹部X线片、超声心动图，灵敏度高、更经济。

除上述直接检测VC是否存在和严重程度外，还需评估VC对血管弹性的影响，即血管僵硬度，临床上可通过测量脉搏波传播速度（pulse wave velocity，PWV）来间接反映血管僵硬度；其他VC及僵硬度评估参考指标还包括脉压、踝臂指数、血清钙蛋白颗粒成熟时间（T50）、胎球蛋白-A降低率等。

具体而言，冠脉钙化常采用MSCT检测并进行评分[冠状动脉钙化评分（coronary artery calcium score，CACS），Agatston法]，当CACS评分为0、1~10、11~100、101~400、>400分时，分别表示无钙化、极少钙化、至少轻度钙化、至少中度钙化、重度钙化。AAC常采用侧位腹部X线平片检测及评分[腹主动脉钙化（ab-dominal aortic calcification score，AACS），Kauppila法]，钙化评分≤4分、5~15分、16~24分，分别表示无或轻度钙化、中度钙化、重度钙化。

3.1.1　高磷血症的管理　高磷血症增加VC及死亡风险。一项纳入439例无CVD的CKD患者的前瞻性研究发现，血磷每升高10 mg/L，CAC风险增加21%（P=0.002），AAC增加33%（P=0.001），主动脉瓣钙化增加25%（P=0.160），二尖瓣钙化增加62%（P=0.007）。中国一项前瞻性、多中心队列研究共纳入3194例非透析患者，多元logistic回归分析表明，高磷血症与AAC独立相关。荟萃分析显示，血磷每升高10 mg/L，CKD患者死亡风险增加18%（RR 1.18，95%CI 1.12~1.25）。因此，应将血清磷的水平控制在正常参考值范围（0.87~1.45 mmol/L）。

高磷血症的管理主要包括限磷饮食、合理使用磷结合剂（限制含钙磷结合剂的使用）以及充分透析等。研究显示限磷饮食可降低CKD患者的血磷，但严格限制食物中磷的摄入可能导致蛋白质摄入不足，增加蛋白质能量消耗风险，仍然可以增加患者死亡风险。磷/蛋白质比可作为衡量食物含磷状况的指标，磷/蛋白质比>12 mg/g为高磷食物，＜12 mg/g为低磷食物。磷结合剂可分为含钙磷结合剂（如醋酸钙、碳酸钙）和非钙磷结合剂（如司维拉姆、碳酸镧）。

大量研究显示含钙磷结合剂增加透析与非透析CKD患者VC风险。一项短期6周剂量滴定研究评估了司维拉姆及醋酸钙对CKD3~4期患者FGF-23水平的影响，结果显示，与钙剂组相比，司维拉姆组显著降低非透析患者FGF-23水平（P＜0.05）。Treat-to-Goal研究显示，200例血液透析（hemodialysis，HD）患者随机给予非钙磷结合剂司维拉姆或含钙磷结合剂治疗，两组血磷控制情况相似[（51±12）mg/L对（51±14）mg/L，P=0.330]，但含钙磷结合剂组血清钙浓度显著升高，高钙血症及全段甲状旁腺激素（iPTH）发生率更高，且冠状动脉、胸主动脉钙化评分也显著高于司维拉姆组（P<0.05）。一项前瞻性研究纳入90例透析前CKD患者，结果显示，碳酸钙治疗后患者VC评分较治疗前显著升高，但司维拉姆治疗组未见显著变化。

以上结果提示非钙磷结合剂司维拉姆可能更有利于延缓VC。因此，对于需要磷结合剂治疗的中晚期CKD患者，应限制含钙磷结合剂的使用。对于透析患者，通过增加透析时间和频率，如每日透析、隔日长时间透析或夜间透析等方式，有助于维持血磷稳定，但是临床可行性差。

3.1.2　高钙血症的管理　高钙血症增加VC及死亡风险。一项研究纳入407例终末期肾脏病患者，结果显示，血清校正钙（corrected calcium，cCa）高水平与心脏瓣膜钙化相关，且为CVD死亡的独立危险因素。对384例透析患者数据进行分析，基线血钙>95 mg/L与主动脉钙化进展相关，而后者又与全因死亡及心血管风险增加相关。相反，低血钙水平也促进CKD进展。一项队列研究纳入15755例G3b~G5期CKD患者，研究数据显示血清钙低水平与CKD进展独立相关。

鉴于此，血钙水平似乎与VC相关，而体内的正钙平衡或是VC相关的重要因素之一。近有研究发现，高钙摄入（2000 mg/d）导致正钙平衡，却不引起高钙血症，而钙却可在软组织中沉积，或可增加软组织钙化风险。CKD患者由于肾脏调节钙磷代谢功能受损、骨转化异常，相当一部分患者在血钙升高前血管就已经开始出现钙化，故CKD患者更应关注钙平衡，定期监测大血管及软组织钙化情况，并将血钙控制在正常范围（2.15~2.50 mmol/L）。DOPPS研究表明，与正常血清钙水平相比，HD患者血清钙水平在2.15~2.50 mmol/L时死亡风险最低，血清钙>2.50 mmol/L时，透析患者的全因死亡率和心血管病死率均显著升高。

血钙的管理包括避免滥用钙剂及促进钙吸收药物（活性维生素D及其类似物等）、选择低钙透析液（1.25~1.5 mmol/L）。钙剂的主要弊端在于不合理使用会增加机体钙负荷，导致正钙平衡，继之增加VC、CVD风险。对于未透析CKDG3a~G5期成年患者，不建议常规使用或滥用活性维生素D及其类似物；对于伴有严重、进行性SHPT的CKDG4~G5期患者，可使用活性维生素D及其类似物，当与含钙药物同时使用时，为防止高钙血症的发生，应加强监测。

临床上，透析液钙浓度的选择，需全面考虑患者的基础血钙水平、CKD-矿物质和骨异常的相关化验指标以及机体的钙平衡情况等；同时合理选择磷结合剂、维生素D类药物以及钙敏感受体调节剂等药物，尽量减少、甚至避免VC的发生。将425例HD患者随机分为2组，透析液钙浓度分别为1.75 mmol/L或1.25 mmol/L，随访24个月，低钙透析液患者CACS显著低于高钙透析液患者]。另一项观察性研究发现，高钙透析液（1.75 mmol/L）增加患者全因死亡、心血管死亡和感染相关住院风险。此外，高钙透析液可能加剧正钙平衡，建议尤其是VC患者使用低钙透析液，而透析液钙浓度在1.25~1.50 mmol/L更有利于维持钙平衡。

3.1.3　继发性甲状旁腺功能亢进或低下的管理　PTH水平与VC密切相关，PTH水平升高或降低均可促进VC的发生、发展。一项纳入384例HD和腹膜透析患者的回顾性研究发现，与基线水平相比，当患者PTH>300 ng/L时主动脉钙化加重。

而另一项纳入94例HD患者（PTH均＜300 ng/L）的研究发现，持续低PTH水平（第1年PTH持续＜150 ng/L）与VC及死亡相关。一项横断面研究证实，随着血PTH水平增高，AAC的发生率也随之增加，即使矫正了年龄、性别、吸烟、透析龄、高血压、糖尿病、高敏C反应蛋白、活性维生素D等影响因素，这种相关性依然存在。应将PTH水平控制在正常范围：非透析患者最佳PTH水平目前尚不清楚，CKDG5D期患者PTH水平应维持在正常值上限的2~9倍。

PTH管理包括治疗SHPT并防止甲状旁腺功能低下、合理使用活性维生素D及其类似物以及拟钙剂、必要时实施甲状旁腺切除术等。活性维生素D及其类似物、拟钙剂是目前治疗SHPT的常用药物，主要包括新一代选择性维生素D受体激动剂，如帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇以及骨化三醇、阿法骨化醇，拟钙剂西那卡塞。活性维生素D及其类似物治疗可降低CKD患者PTH水平，进而改善患者预后，但该类药物可能会增加血钙水平，所以使用时需注意监测血钙等指标。

近年来，已有多项研究表明使用拟钙剂能有效降低PTH、FGF-23，减少心血管事件的发生风险，但拟钙剂的不良反应包括胃肠道反应、低钙血症等，使用时也需监测血钙等指标。ADVANCE研究显示，西那卡塞有减轻VC进展的趋势（P=0.073）。此外，我国不同纬度城市人群普遍存在维生素D不足或缺乏的情况。但前瞻性研究显示，单纯补充维生素D并不能减缓CKD患者的VC进展。

3.2　透析管理优化　由于透析患者均存在微炎症状态，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin IL）-6等均是较为常见且敏感的炎症因子指标，分子量属于中大水平，普通血液透析不易清除。一项随机对照研究9个月随访结果显示，与血液透析相比，CKD患者应用血液透析滤过（hemofiltration，HDF）治疗降低了CRP、IL-6等炎症因子水平，HDF组VC发生率更低，表明HDF有助于改善患者的微炎症状态，延缓VC进展。此外，有研究者探讨夜间透析与常规透析是否能延缓VC，长达3年的随访结果显示，夜间透析并未显著延缓CAC进展。上述研究结果还需进一步探讨。

3.3.1　高血压的管理　血压管理在延缓CKD2~5期进展及CKD5D期并发症方面发挥了重要作用。《2021年KDIGO临床实践指南：慢性肾脏病患者的血压管理》建议未透析的CKD合并高血压成人患者，如可耐受，以收缩压＜120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）为血压控制目标；肾移植高血压成年患者降压目标为收缩压＜130 mmHg、舒张压＜80 mmHg。CKD合并高血压患者的初始降压治疗应包括一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），单独或联合其他降压药，但不建议ACEI和ARB联合。用药后血肌酐较基础值升高＜30%时仍可谨慎使用，≥30%时可考虑减量或停药，并同时注意筛查肾动脉狭窄。IDNT与IRMA-2研究均证实，糖尿病和（或）高血压患者应用ARB类药物厄贝沙坦治疗可显著降低尿蛋白排泄率并延缓肾脏损害进展。但目前尚无证据表明降压治疗可以直接改善VC，但可以减轻心肌纤维化和左心室肥厚，显著减少心血管事件的发生。

3.3.2　高血糖的管理　糖尿病为CKD患者VC的传统风险因素，CKD合并糖尿病患者也是钙化防御病变的高风险人群。一项前瞻性研究纳入137例晚期CKD患者数据，结果显示相较于非糖尿病患者，合并糖尿病的CKD患者CAC程度更严重，病死率更高。早期合理的血糖控制可延缓CKD患者蛋白尿、肾功能减退的发生和进展。

《2020年KDIGO临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》建议血糖控制目标应当个体化，根据患者具体情况糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）控制目标为6.5%~8%。《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》也建议遵循个体化原则，对HbA1c目标值进行分层管理：CKD G1~3a患者，HbA1c目标值≤7.0%；CKD G3b~5患者出现低血糖风险高、依从性不佳、预期寿命较短、合并CVD、已存在微血管并发症中的任意1条危险因素时HbA1c应控制在≤8.5%；反之，如CKD G3b~5期不伴有以上危险因素且病程≥10年，HbA1c应控制在≤8.0%，若病程＜10年则控制在≤7.5%。对于合并CKD的2型糖尿病患者，可考虑优选有心肾额外保护的降糖药物。动物研究显示二甲双胍可预防严重的CKD及其相关的矿物质和骨疾病的发展。

近期研究显示，钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用。对于大多数估测肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m²）的CKD合并糖尿病患者可从二甲双胍和SGLT2抑制剂治疗中获益；当上述药物不可供或患者不耐受时，或联合治疗未达到个体化血糖控制目标时，应根据患者偏好、伴发疾病、eGFR和经济条件选择其他类型降糖药物。通常优先联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂，因该类药物可降低CVD风险，尤其是合并冠状动脉粥样硬化的CVD患者，具有防止大量蛋白尿进展和延缓eGFR下降的作用。

3.3.3　血脂异常的管理　血脂异常不仅增加心血管事件风险因素，而且促使肾功能恶化。《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》推荐动脉粥样硬化性CVD极高危患者调脂目标值为低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）＜1.8 mmol/L，高危患者LDL-C＜2.6 mmol/L，中、低危患者LDL-C＜3.4 mmol/L。临床常用的降脂药物包括他汀、胆固醇吸收抑制剂及前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂。

有研究表明，他汀类药物可以减少冠状动脉VC或减缓钙化进程，但也有研究显示他汀并无改善效果。他汀用于中晚期CKD患者的心血管获益仍存争议。4D研究将1255例2型糖尿病HD患者随机分为阿托伐他汀组和安慰剂组观察4年，结果显示阿托伐他汀较安慰剂可显著改善患者血脂异常水平，但对心血管死亡、非致死性心肌梗塞和卒中事件发生的影响无显著差异。AURORA研究也证实透析患者服用瑞舒伐他汀3个月虽可显著降低LDL-C水平，但随访3.8年与安慰剂相比，对心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中、全因死亡的影响并无差异。

3.4　营养管理　关注CKD患者营养状况，将营养治疗贯穿于整个CKD治疗过程，对于延缓CKD患者VC进展具有重要意义。一般建议CKD3~5期非糖尿病患者采用低蛋白饮食[0.6 g/（kg·d）]或极低蛋白饮食[0.3 g/（kg·d）]，联合补充酮酸制剂；CKD3~5期糖尿病且代谢稳定的患者蛋白质摄入量为0.6 g/（kg·d），并补充酮酸制剂。极低蛋白饮食可能诱发尿毒症患者VC，建议透析患者个体化补充复方α酮酸制剂。限磷饮食是CKD营养管理中的另一项常见措施。一般推荐CKD3~5期患者限制饮食中磷的摄入以维持血磷在正常范围。在降低VC风险方面，食品中可接受的磷/蛋白质比应小于16 mg/g，同时减少无机磷的摄入。

此外，对于CKD3~4期患者（未服用活性维生素D）建议元素钙（包括食物来源的钙、钙片和含钙的磷结合剂）摄入量800~1000 mg/d以维持体内钙平衡；透析患者建议根据血钙水平合理使用活性维生素D、拟钙剂等。对于轻度和无症状的低钙血症，一般不建议立即治疗，以避免体内钙负荷增加。此外，CKD营养管理还包括能量、钠、钾、维生素D、外源性营养素的补充等。