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2024 ASCO盛会已悄然落下帷幕，作为全球规模最大、最具权威的临床肿瘤学术会议之一，全面展示了最新研究成果，涵盖多种肿瘤的治疗探索。目前，尚未完全明确的机制和肿瘤细胞广谱且很高的表达水平，使得Trop2这一biomarker成为了继HER2的大热靶点。Dato-DXd（Datopotamab Deruxtecan）是靶向Trop2的抗体药物偶联物，已然在肺癌、乳腺癌等多个瘤种领域崭露锋芒。
NSCLC巨大的未被满足的临床需求，Trop2 ADC跃入众人视野
对于晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者标准的一线治疗为：PD-L1高表达者使用帕博利珠单抗单药治疗，对于 PD-L1低表达者使用帕博利珠单抗联合含铂双药化疗；使用PD-L1抑制剂时，PD-L1低表达患者的治疗结果比PD-L1高表达患者差1。患者仍面临耐药进展，后线治疗以化疗为主，总体获益不佳且不良反应发生率较高。Trop2是NSCLC领域最热门、最具前景的靶点之一，在高达64%的肺腺癌和高达75%的肺鳞癌中可观察到Trop2的高表达2。近年来靶向Trop2的ADC药物掀起了肺癌治疗领域的新浪潮。既往在接受Dato-DXd联合治疗的非小细胞肺癌患者中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性(TROPION-Lung02和TROPION-Lung04)3-4。在这之中，TROPION-Lung02（NCT04526691）5是第一项评估Dato-DXd+帕博利珠单抗±含铂化疗用于无驱动基因突变的晚期NSCLC患者疗效与安全性的研究。从机制上看，免疫治疗能够改善ADC诱导的抗肿瘤免疫应答，增加免疫效应功能和细胞介导的肿瘤识别作用，这种联合治疗模式也成为近年来肿瘤治疗领域的重要探索方向。本期整理解读了该研究的亚组分析6，并对Dato-DXd在NSCLC领域的可能应用进行述评和展望。
研究回顾
TROPION-Lung02是一项全球性多中心、开放标签、多队列的Ⅰ/Ⅱ期研究，患者在6个队列中分别接受Dato-DXd(4或6 mg/kg)(单药)加帕博利珠单抗200 mg(二联)或加铂类化疗(三联；顺铂75 mg/m2或卡铂(AUC 5)，Q3W)。扩展阶段的患者主要是未接受过治疗的。使用免疫组化(22C3 检测)评估PD-L1(TPS<50%或≥50%)表达。主要目标是安全性和耐受性，次要目标是疗效。
疗效与安全性结果如下：
在一线治疗环境中，96名患者分别接受了二联(n=42)或三联(n=54)治疗。两个亚组的中位年龄均为66岁。与接受双联方案治疗的患者相比，更多接受三联方案治疗的患者接受了较低剂量的4 mg/kg Dato-DXd(41% vs 5%)。与接受双联方案治疗的患者相比，接受三联方案治疗的患者中有更高比例有脑转移病史(19% vs 10%)。
表1. 一线治疗患者的人口统计学和基线特征
所有一线人群中，接受双联和三联患者的ORR分别为52%和56%；在不同PD-L1表达水平人群中，接受双联和三联患者均有较高的缓解率。
表2.在所有人群及不同PD-L1表达患者中的疗效结局a,b
接受双联和三联患者肿瘤直径总和较基线的最佳百分比变化。
图2. 肿瘤直径总和较基线的最佳百分比变化
接受双联和三联患者的中位PFS分别为11.1个月和6.8个月。
图3.一线患者中接受双联和三联患者的PFS曲线
安全性：
在二联和三联治疗中，57%和76%的患者出现了≥3级的TEAEs；38%和44%的患者出现了严重的 TEAEs；29%和39%的患者出现了与Dato-DXd停药相关的TEAEs；2%和9%的患者出现了与死亡相关的TEAEs，但均与研究药物无关(表3)。血液学毒性，如贫血、血小板计数降低、中性粒细胞减少和中性粒细胞计数降低，在三联队列中更频繁发生(图4)。
表3. 一线治疗患者安全性概况
图4. 在≥20%的患者中观察到的全因TEAEs
口腔黏膜炎/口腔炎是最常见的不良事件特别关注项(AESI)，且主要为1/2级，未见4级或5级任何AESI发生，包括经裁决的药物相关的间质性肺疾病/肺炎(表4)。
表4. 一线患者中AESIs的发生情况
TROPION-Lung02研究初治亚组数据将为Dato-Dxd一线应用带来更多启示
因其作为晚期NSCLC的一线疗法，Dato-Dxd+帕博利珠单抗±含铂化疗，在所有PD-L1表达水平、双联以及三联方案中，都显示出持久的抗肿瘤活性，并且双联方案的疗效结果并不逊于三联方案的疗效结果。此外，组合方案的耐受性与基于各个药物已知特征的预期一致，没有观察到新的安全信号。迄今为止，这是在晚期NSCLC一线治疗中任何抗体药物偶联物与抗PD-1/PD-L1药物联合报告的最大数据集，这些数据将为Dato-Dxd联合免疫治疗的一线应用带来更多启示，并且支持关键的Ⅲ期TROPION-Lung07(NCT05555732)和TROPION-Lung08(NCT05215340)研究。
最新统计显示，肺癌仍然是全球范围内最常见的恶性肿瘤，且是全球癌症相关死亡的首要原因。肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，新兴的治疗方式也主要围绕其展开。虽然近年来靶向治疗和免疫治疗很大程度上改变了晚期NSCLC的治疗模式，然而，对于驱动基因阴性或对靶向和免疫治疗原发耐药的患者，新靶点、新疗法的探索始终是抗肿瘤治疗领域的重要方向。
人滋养层细胞表面抗原2（Trop2）是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的几种上皮源性肿瘤中高度表达。在各种表达Trop2 的恶性肿瘤中，Trop2 被认为是具有治疗开发前景的重要分子靶点。目前，已经开发了几种针对Trop2的治疗药物用于临床，如抗Trop2抗体和Trop2靶向抗体-药物偶联物（ADC）。ADC药物兼具抗体的靶向性和传统化疗的强大杀伤作用，可精准清除肿瘤细胞。Dato-DXd作为一种新型的Trop2靶向ADC药物，在晚期NSCLC患者中展现出了极大的治疗潜力。
TROPION-Lung01研究，是首个探索Dato-DXd用于经治伴或不伴驱动基因改变的局部晚期/转移性NSCLC患者的Ⅲ期临床试验，目前已取得阳性结果。结果证实，Dato-DXd单药相比多西他赛显著改善晚期经治NSCLC患者的中位PFS，有望成为晚期经治NSCLC的标准治疗选择
已有研究证实Dato-DXd能通过增强肿瘤细胞上免疫相关分子的表达，包括MHC-I和PD-L1，来增强T细胞对肿瘤细胞的识别，同时激活树突状细胞，诱导免疫介导的抗肿瘤活性。TROPION-Lung02 研究探索了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±含铂化疗治疗初治或经治、驱动基因阴性晚期NSCLC的安全性及疗效。早期结果显示，这一治疗方案具有良好的疗效和安全性，双联组ORR为38%，三联组ORR 49%。两组DCR分别为84%和87%。此次ASCO会议更新了最新随访数据，展现了一线治疗亚组中的安全性及疗效。结果显示，在所有一线人群中，接受双联和三联患者的ORR分别为52%和56%；在不同PD-L1表达水平（PD-L1 TPS＜1、PD-L1 TPS 1-49%、PD-L TPS≥50%）人群中，接受双联和三联患者均有较高的缓解率。双联和三联组的中位PFS随访时间分别为8.5个月和17.2个月，中位PFS分别为11.1个月和6.8个月。整体上看双联方案的疗效结果并不逊于三联方案的疗效结果，均已显示出获益趋势。Dato-DXd联合帕博利珠单抗±含铂化疗的组合方案耐受性与基于各个药物已知特征的预期一致，没有观察到新的安全信号，表现出可耐受的安全性。
显然，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±含铂化疗一线治疗晚期NSCLC取得了鼓舞人心的结果，也支持一线治疗环境下Ⅲ期研究的开展，期待这一治疗方案为晚期NSCLC治疗策略的优化选择带来更多信心。目前Dato-DXd在NSCLC全线治疗均有布局，以期丰富循证证据，实现临床可及，造福广大肿瘤患者。
李媛 教授
主任医师、博士生导师病理科副主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、青委会主任委员
中国研究型医院学会病理学专业委员会常委，秘书长
中华医学会病理学专委会胸部学组委员
中国女医师协会病理专委会常委
上海抗癌协会青年理事
上海市临床病理质控中心胸部病理工作专家
CSCO 青年委员
CNAS技术评审员
擅长胸部肿瘤及头颈肿瘤的病理诊断。
从2000年开始从事胸部肿瘤临床诊治的转化性研究，曾赴美国印第安纳大学医学院、MSKCC、CCF等进修学习。共主持多项科研基金，其中国家自然科学基金3项。作为第一及通讯作者发表论文近60余篇，其中包括Cancer Res，Clin Cancer Res，J Clin Oncol ， J Thoric Oncol 等权威期刊。参与国内多个非小细胞肺癌及食管癌相关的指南与共识。
2023年获中华医学科技奖一等奖；2019年获中国抗癌协会科技进步奖一等奖；2017年获上海市科技进步奖一等奖；第十三届病理医师年会“杰出青年病理医师”等称号。
黄子凌 医师
复旦大学附属肿瘤医院病理科、主治医师、医学博士
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究专委会委员
中国临床肿瘤学会会员；上海市抗癌协会会员
《诊断学理论与实践》杂志青年编委
自2016年开始从事胸部病理基础与临床研究，读博期间赴美国康奈尔大学威尔医学院「呼吸与危重症医学专业」联合培养两年
主持CSCO朝阳肿瘤研究基金项目
以第一/通讯作者发表SCI论著9篇，单篇最高IF=10.7
曾获同济大学“优秀博士毕业论文”
发明专利2项
参考文献：
1. Xu Z,et al. Clin Onol. 2023; 35:640-651.
2. Inamura K, et al. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.
3. Goto Y,elal. Presented at ASCO 2023 Annual meeting, June 2-6, 2023, Chicago, lL, USA.
4. Papadopoulos KP, et al. Presented at WCLC 2023, September 9-12, 2023, Singapore.
5. CinicaTrials.gov.NCT04526691.Avalable at:http://clinicaltrials.govct2/show/NCT04526691.Accessed April 23,2024.
6. Levy B, et al. ASCO 2024. Abstract #8617.
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审批编号：MI-PD1-6281-CN
审批有效期：2024.12.31
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