本研究聚焦中国南方携带Ala97Ser（A97S）变异的转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）患者，旨在明确其临床特征及突变蛋白分子特性，加深了我们对 A97S变异的ATTRv–PN患者的全面理解，使我们对实现ATTRv-PN患者，尤其是携带 A97S 变异患者的个体化治疗策略的又近了一步。 

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）是一种由TTR基因突变引起的罕见的、多系统受累的、致死性的、可治性常染色体显性遗传病。本研究旨在描述中国南方Ala97Ser（A97S）变异所致ATTRv-PN患者的临床特征和A97S突变蛋白（A97S-TTR）的分子特征。

本中心招募了2018年1月-2023年9月的29个ATTRv–PN家系，发现A97S为中国南方地区ATTRv–PN患者中的热点变异（14/29），这促使我们对其临床和生化特征进行重点研究。研究收集了A97S变异患者详细的临床资料，并对患者每6-12个月进行随访。收集了10例患者的血清，通过超高效液相色谱分析测定患者血清TTR四聚体浓度。体外合成杂合及纯合A97S-TTR蛋白，分别测定其动力学和热力学稳定性，并测定小分子TTR四聚体稳定剂（二氟尼柳、氯苯唑酸、AG10）对A97S-TTR淀粉样沉积的抑制作用。

研究发现16例A97S患者均为晚发（发病年龄≥50岁），平均发病年龄为59.26±5.06岁。所有患者均表现为感觉运动神经病变合并自主神经功能障碍和心肌淀粉样变的混合表型。肢体远端感觉异常是最常见的始发症状（8/16），胃肠道症状是最常见的自主神经功能障碍（14/16）。神经电生理结果显示，感觉神经和运动神经普遍存在轴索损伤。接受氯苯唑酸治疗后患者的TTR四聚体浓度显著增高，并与健康对照组比较无明显差异。体外药物反应评估显示，三种四聚体稳定剂（氯苯唑酸、二氟尼柳、AG10）均能有效抑制A97S-TTR淀粉样纤维形成，抑制效率均超过70%。体外蛋白稳定性检测显示，杂合和纯合A97S-TTR稳定性均明显高于V122I-TTR，且纯合的A97S-TTR比杂合A97S:WT-TTR更稳定。

总之，本研究发现Ala97Ser为中国南方和东南亚地区ATTRv-PN的热点突变，表现为最常见的多发性神经病合并心肌病的混合表型。体外药物反应评估和四聚体浓度测定可能是评估ATTRv-PN患者预后和治疗疗效的生物标志物。

这项研究于2024年12月发表于《淀粉样蛋白-蛋白质折叠障碍杂》（Amyloid-Journal of Protein Folding Disorders杂志上，简称Amyloid），是一本在蛋白折叠紊乱相关领域具有重要影响力的学术期刊杂志上，是JCR 1区期刊，影响因子5.2。

该研究发表于Amyloid这一蛋白折叠疾病领域的权威期刊，其科学严谨性和创新性得到同行认可。

在研究内容上，亮点颇多。其一，样本具有代表性，连续招募中国南方 29 个家系，明确 A97S 为南方地区热点变异（14/29），为后续深入探究奠定坚实基础。其二，临床特征描绘细致入微，16 例 A97S 患者均为晚发，平均发病年龄 59.26 ± 5.06 岁，呈现感觉运动神经病变、自主神经功能障碍及心肌淀粉样变的混合表型，神经电生理提示以轴索损伤为主，为疾病诊断与临床判断提供丰富且关键的依据。其三，创新性地从分子层面着手，通过超高效液相色谱分析血清 TTR 四聚体浓度，体外合成 A97S-TTR蛋白并测定稳定性，以及评估小分子四聚体稳定剂的抑制作用。结果表明，氯苯唑酸治疗后患者 TTR 四聚体浓度显著增高，与健康对照无差异；三种稳定剂抑制 A97S-TTR 淀粉样纤维形成效率超 70%；且 A97S-TTR 稳定性高于 V122I-TTR ，纯合比杂合更稳定，这些成果为 ATTRv-PN 的发病机制及治疗靶点研究开拓新方向。

从研究意义来看，一方面，补充了中国大陆地区 ATTRv - PN 遗传分布数据，与全球不同区域的研究形成补充，有助于更全面地理解疾病在不同人群中的特征。另一方面，体外药物反应评估和四聚体浓度测定有望成为评估预后和疗效的生物标志物，为临床治疗决策及疗效监测提供有力工具。其成果不仅深化了对ATTRv-PN地域特异性突变的认识，也为中国南方患者的早期诊断、精准分型和药物选择提供了重要依据。未来若能结合多中心协作和转化医学研究，将进一步推动该病从机制探索到临床实践的闭环转化。

当然，研究也存在可拓展之处，未来可扩大样本量，涵盖更多地区人群，深入探究 A97S 变异在不同遗传背景下的差异；还可开展长期随访，进一步明确药物长期疗效与安全性。总体而言，该研究为 ATTRv-PN 领域添砖加瓦，对疾病认识、诊断与治疗具有重要的推动作用 。

在医学科研的漫漫征途中，每一次对罕见病的深入探究，都如同在黑暗中摸索前行，只为寻找那一丝照亮前路的曙光。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN），这一因 TTR 基因突变引发的罕见病，就像一座神秘而险峻的山峰，吸引着无数科研工作者去攀登、去探索。

ATTRv-PN患者临床异质性大，有的抱怨肢体远端麻木、刺痛感，有的被频繁的腹泻、便秘折磨得苦不堪言，还有的稍一活动就心慌、胸痛。这些看似分散的症状，引起了我们神经科医生们的注意。经过详细询问病史，医生们发现这些患者来自不同家庭，但部分家族存在相似疾病家族史。我们发现这是一种罕见的遗传性疾病。

随着类似患者的增多，我们团队决定深入研究ATTRv-PN。通过文献阅读发现目前对该疾病的流行变异分布仍存在未知，且临床预后和治疗疗效仍然缺乏敏感的生物标志物。我们从 2018 年 1 月开始连续招募 ATTRv-PN 家系患者。在接下来的五年多时间里，团队成员们不辞辛劳，奔走于各个患者家庭之间，详细采集病史、进行全面体格检查，不放过任何一个细节。在对 29 个家系的研究中，我们发现不同于中国北方以V30M多见，A97S 变异体在这些中国南方患者中频繁出现，14 个家系中都检测到了它的身影，这指引着团队将研究重点聚焦在 A97S 变异上。

为了更深入了解这种变异导致的疾病特征，团队开启了每 6 - 12 个月的随访工作。同时，从患者血清中提取 TTR 四聚体，利用超高效液相色谱分析其浓度；在体外合成 A97S-TTR 蛋白，通过复杂实验测定其稳定性；筛选各种小分子四聚体稳定剂，观察它们对 A97S-TTR 淀粉样沉积的抑制作用。

2024 年 12 月，这项凝聚着团队多年心血的研究成果发表在《淀粉样蛋白-蛋白质折叠障碍杂志》（Amyloid - Journal of Protein Folding Disorders）杂志上。但对疾病研究的脚步不会停歇，这只是对 ATTRv-PN 认识的一小步，未来还有更多未知等待我们去解答。

张如旭 主任医师

通讯作者 点评专家

中南大学湘雅三医院神经内科主任，主任医师/博士生导师。中华医学会神经肌病学组委员；中华医学会周围神经病协作组委员；中国罕见病联盟神经系统罕见病专委会委员；中国医师协会神经遗传专委会委员；湖南省医学会周围神经病学组组长；湖南省医师协会神经内科医师分会常务委员；国家自然科学基金函审专家。长期从事神经肌病，特别是腓骨肌萎缩症（CMT）、遗传性远端运动神经病（dHMN）和家族性淀粉样变周围神经病（FAP）等疾病研究。主持国家自然科学基金课题4项，主持湖南省重点研发计划等省市级重点课题5项。先后入选湖南省新世纪121人才工程、湖南省卫生厅225人才工程、中南大学531人才工程，作为第一完成人获得湖南省科学技术进步奖1项和湖南省医学科技奖1项。在Brain、Neurology、J Neurology、Clin Gen、J Peripher Nerv Syst、Muscle Nerve等神经遗传领域知名杂志发表论文80余篇。

王清萍

第一作者

2022.09–至今 中南大学湘雅三医院神经内科专业型博士在读；2019.09–2022.06于武汉大学取得神经病学专业硕士学位；2014.09–2019.06于武汉大学取得临床医学专业学士学位

发表SCI论文2篇，中文核心1篇

张如旭教授带领的新湘雅神经肌病团队长期从事神经肌病，特别是腓骨肌萎缩症（CMT）、遗传性远端运动神经病（dHMN）和ATTR-PN等疾病研究。主持多项国家自然科学基金课题和湖南省重点研发计划。团队在Brain、Neurology、J Neurology、Clin Gen、J Peripher Nerv Syst、Muscle Nerve等神经遗传领域知名杂志发表论文80余篇。新湘雅神经肌病团队始终致力于为周围神经病和肌病患者提供精准的诊疗服务。通过神经肌肉MDT诊疗模式，为ATTR-PN、CMT等神经肌肉罕见病患者提供分子诊断、康复矫形及手术治疗等一站式多学科服务，深受广大患者的信任与好评。期待在未来不断提升神经肌肉罕见病的临床服务能力，为罕见病患者提供更加优质和全面的医疗支持。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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