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作者：上海交通大学附属第六人民医院 陈明云 李连喜
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氨基己糖（Hexosamine）途径是体内葡萄糖的另一个代谢途径。高血糖和胰岛素抵抗可诱导过量的脂肪酸发生氧化反应，可通过增加中间代谢产物6-磷酸果糖的浓度，从而进入己糖胺通路，进而促进糖尿病大血管病变的发病。
氨基己糖(Hexosamine)途径
糖酵解中间产物6-磷酸果糖作为底物在谷氨酰胺:6-磷酸-果糖酰基转移酶(GFAT)的催化下, 生成6-磷酸氨基葡糖，GFAT是此反应的限速酶，生成的6-磷酸氨基葡糖作为底物进而合成UDP-N-乙酰氨基葡糖(UDP-GlcNAc)，UDP-GlcNAc作为细胞质蛋白和核蛋白O位N-乙酰葡萄糖胺糖基化丝氨酸和苏氨酸残基的底物，在O-GlcNAc转移酶(OGT) 作用下，提供GlcNAc修饰多种蛋白质的丝氨酸、苏氨酸残基，生成糖蛋白。OGT可作用于翻译后转录的细胞质和核蛋白，包括多种转录因子如Sp1等。
在血糖正常时，细胞内仅有1%~3%的葡萄糖转变为6-磷酸氨基葡糖，细胞内葡萄糖浓度增高时进入此途径代谢的葡萄糖明显增加。另外，糖尿病组织中GFAT活性及表达量也明显增加，因此糖尿病时氨基己糖途径是明显亢进的。已有研究证实大血管病变血管组织中氨基己糖含量是明显增加的。氨基己糖途径在糖尿病大血管病变中的致病作用可能通过以下途径产生：
1. 对多种蛋白修饰后，导致与AS发病相关的蛋白质结构和功能发生改变
已有研究证实，体内氨基己糖浓度的增加可以促使多种蛋白包括转录因子、核蛋白、信号转导分子等发生O-糖基化作用，从而改变这些蛋白的功能、稳定性以及活性。例如，氨基己糖途径活性的增加可以促进某些促炎因子和促血栓形成因子包括TGF-α、TGF-β、PAI-1的转录，而这些因子在糖尿病AS发病中起着重要的致病作用。而抑制GFAT的活性则可以阻断高血糖诱导下TGF-α和TGF-β转录水平的增加。虽然目前尚未完全明确氨基己糖途径如何介导高血糖诱导的炎性因子表达水平增加，但研究发现高血糖可诱导转录因子Sp1的O-糖基化水平显著增加，而Sp1的活化参与了高血糖诱导血管平滑肌细胞中的PAI-1启动子区的活化和动脉内皮细胞中PAI-1和TGF-β1启动子区的活化。此外，研究还发现氨基己糖途径参与了高血糖介导的血管内皮细胞内皮一氧化氮合酶（eNOS）的Akt激活位点的O-GlcNAc化，从而抑制eNOS的活性，而后者与糖尿病大血管病变发生密切相关。
2. 减弱某些与糖尿病大血管病变相关蛋白的正常磷酸化，导致蛋白功能发生变化
蛋白O-糖基化作用可与蛋白分子同一位置上的丝氨酸、苏氨酸残基的磷酸化作用相互竞争，因此，高血糖所导致的氨基己糖途径活性的增加必然导致某些蛋白正常的磷酸化作用减弱，从而导致一系列与糖尿病AS发生有关的蛋白功能发生改变，从而促进了糖尿病AS的发生及发展。
3. 引起内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress, ERS)增加
Kim等研究显示，氨基己糖可以诱导与AS发病有关的细胞包括血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞以及肝细胞中的ERS反应。血管细胞中ERS可以通过三个途径促进糖尿病AS的发生。首先，ERS可以激活并使甾醇调节因子结合蛋白(SREBPs)功能失调，而SREBPs是控制脂质生物合成和吸收的一个重要转录因子，因此SREBPs的激活可以导致血管组织中脂质积聚；第二，ERS所诱导的许多因子可以激活转录因子NF-KB，而后者在促进与炎症反应相关基因的表达中起关键作用，最终导致血管炎症反应的发生及恶化；第三，ERS可以激活主动脉内皮细胞中的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase），从而促进主动脉内皮细胞的凋亡，引起血管内皮细胞功能失调而参与糖尿病大血管病变的发病。
来源：糖甲大院
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