SCLC是肺癌中最具侵袭性的亚型，约60%~70%的患者在初次确诊时已存在转移^[2]。对于ES-SCLC患者而言，他们的预后尤其不佳，其5年生存率不足7%^[3]。在化疗时代，依托泊苷联合铂类药物是ES-SCLC患者的标准一线治疗方案，但这种治疗方式所能达到的中位总生存期（OS）仅为10个月左右^[4]，直到免疫治疗药物的出现才改变了这种局面。

2019年9月至2021年5月期间，EXTENTORCH研究在全国49家临床中心共纳入442例ES-SCLC患者，随机分配至特瑞普利单抗联合化疗组或安慰剂联合化疗组，以比较两者的有效性和安全性（图2）。EXTENTORCH研究最终荣登JAMA Oncology，标志着国际学术界对以特瑞普利单抗为代表的免疫治疗药物在ES-SCLC一线治疗中的价值给予了高度认可。

此次特瑞普利单抗成功纳入医保，不仅能够大幅度减轻患者治疗的经济负担，还能极大地缓解临床医生的用药顾虑，提高了特瑞普利单抗在中国的可及性，让更多SCLC患者能够切实享受到这款高效价比的免疫治疗药物所带来的长生存获益。

图2 研究流程

在疗效方面，研究取得了预设双重主要终点阳性结果。截至2022年2月28日的无进展生存期（PFS）分析显示（图3），特瑞普利单抗联合化疗组研究者评估的中位PFS达5.8个月，较单纯化疗组显著降低了疾病进展或死亡风险33%（HR=0.67，95%CI：0.54-0.82，P<0.001），且1年PFS率提升近4倍（18.1% vs 4.9%）。

图3 PFS曲线

截至2023年4月20日的OS分析显示（图4），特瑞普利单抗联合化疗组研究者评估的中位OS达14.6个月，较单纯化疗组显著降低了死亡风险20%（HR=0.80，95%CI：0.65-0.98，P=0.03），且1年OS率同样更高（63.1% vs 54.9%）。

图4 OS曲线

值得一提的是，在单纯化疗组中有59.4%的患者后续接受了≥3线治疗且25.1%的患者接受了PD-(L)1抑制剂治疗（其比例均高于特瑞普利单抗联合化疗组）的情况下，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS依旧较单纯化疗组有显著改善。同时，OS敏感性分析显示（表1），在排除后续接受PD-(L)1抑制剂的患者后，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS仍然较单纯化疗组有显著提升（14.6个月 vs 11.5个月，P=0.0015）。

表1 OS敏感性分析

此外，亚组分析显示，所有关键亚组均显示出一致的PFS和OS获益。

在安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗组与单纯化疗组患者中经历治疗期间不良事件（TEAE）的比例相似（99.5% vs 100%），且≥3级TEAE的发生率也相近（89.6% vs 89.4%）。治疗中最常见的TEAE为中性粒细胞、白细胞减少与贫血，最常见的免疫相关不良事件（irAE）为甲状腺功能减退、肺炎与甲状腺功能亢进。特瑞普利单抗联合化疗组治疗整体耐受良好，未观察到新的安全性信号。

已有多项研究对肿瘤突变负荷（TMB）与SCLC免疫治疗疗效之间的关系进行了探索，但结果并不一致。EXTENTORCH研究生物标志物分析结果显示，无论TMB高（定义为≥10 mut/Mb）或低，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS、OS获益相似，未观察到具有统计学意义的差异。这表明TMB尚不适合作为特瑞普利单抗治疗SCLC的疗效预测因子。

EXTENTORCH研究还发现，KMT2D、COL4A4、CTNNA2和SCN4A的突变与PFS和OS的疗效显著相关。生存曲线分析显示，KMT2D/COL4A4野生型、CTNNA2/SCN4A突变型在特瑞普利单抗治疗下能获得更优的PFS和OS（图5）。

图5 KMT2D/COL4A4的PFS、OS生存曲线（A、B）与CTNNA2/SCN4A的PFS、OS生存曲线（C、D）

而在对与PFS或OS治疗效果显著相关的基因进行基因集富集分析（GSEA）后，研究发现由COL1A1、COL4A4、ITGA8、KIT和PRKCG组成的黏着斑/整合素信号轴是最具富集性的通路之一，该途径突变的患者从特瑞普利单抗联合化疗组中获益较少（相互作用P<0.0001，图6），提示无相关突变患者是ES-SCLC中免疫治疗联合化疗的潜在获益人群。

图6 信号轴不同突变状态的PFS（左）、OS（右）生存曲线

此外，肿瘤内异质性（ITH）或HLA-A11/HLA-B62单倍型状态也与特瑞普利单抗治疗生存获益相关。ITH低（定义为等位基因突变的肿瘤异质性[MATH]评分<29）、HLA-A11+ HLA-B62-单倍型的患者在特瑞普利单抗联合化疗中均取得了额外的临床获益（图7）。

图7 ITH和HLA单倍型亚组的PFS生存曲线（A、C）及OS生存曲线（B、D）

通过以上分析，EXTENTORCH研究在分子层面进行了细致的探索，这对于精准筛选适合接受免疫治疗的患者群体具有极其重要的指导意义。这种个性化的治疗方法有望提高治疗效果，减少不必要的副作用，并最终改善患者的生活质量和生存率。

作为ES-SCLC领域全球首个成功达到预设双主要研究终点阳性结果的抗PD-1单抗的Ⅲ期临床研究，EXTENTORCH研究的见刊证实了特瑞普利单抗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的显著疗效和可控安全性。

特瑞普利单抗是IgG4亚型抗体，且在铰链区228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸（S228P）点突变，以减少可能的Fab链置换，确保了抗体的稳定性。并且特瑞普利单抗还可以通过长HCDR3环与PD-1的FG环紧密结合和下调T细胞表面PD-1表达实现“外阻内吞”的效果，凸显了其作用机制优势。

期待特瑞普利单抗能够在更多领域、更多疾病中展现出其优异疗效和安全性，为患者带来更多的希望和福音。同时，也期待更多的国产药物能够像特瑞普利单抗一样，走出国门，走向世界，为全球医学研究和人类健康事业做出更大的贡献。

杨润祥 教授