患者女性，60岁。2016-03体检发现“肺部阴影”。至我院就诊，2016-04-14行胸部CT提示左肺下叶团块影，左肺门淋巴结轻度肿大。2016-04-27行左肺下叶病灶根治+淋巴结清扫术，术后病理示左肺下叶背段乳头型浸润性腺癌，伴微乳头型及腺泡型成分，大小3.3*2.5*1.7cm，“第11组”淋巴结1+/1枚，术后分期T2aN1M0，IIb期，切端阴性。分子病理检测：EGFR 21外显子L858R阳性。2016-06至2016-09行长春瑞滨联合卡铂方案术后辅助化疗4次，后定期随访。2019-12-12患者至门诊随访发现血癌胚抗原异常升高26.75ng/mL（正常值0-5ng/mL），2019-12-16复查胸部CT见胸部左侧胸腔术后改变，左侧局部胸膜增厚伴少量胸腔积液；左侧胸膜多发小结节，胸膜转移可能大。患者于门诊完善全身检查，未见远处转移。

既往史：有高血压病史10年。否认糖尿病、心脑血管疾病史。否认传染病史。否认吸烟史。个人史、家族史无特殊。

体格检查：左侧胸部见手术疤痕，左下肺呼吸音稍低，余无特殊。

辅助检查：血常规、血生化、血糖、心电图等检查无特殊。

患者自2020-01-08起口服吉非替尼250mg qd。2020-03-04复查胸部CT见：胸部左侧胸腔术后改变，左侧局部胸膜增厚伴少量胸腔积液，较前相仿；左侧胸膜多发小结节，较前缩小、减少。2020-03-05复查血癌胚抗原明显降低：5.57ng/ml。患者回当地定期治疗随访，病情稳定，CEA恢复正常。

图 左侧胸膜多发小结节，吉非替尼治疗后较前缩小、减少，疗效PR

患者一线治疗后期未重视规范随访，2023-5来我院门诊就诊，诉咳嗽较前明显，伴左侧胸痛。2023-06-01复查胸部CT，见左肺上野纵隔旁软组织增厚伴左肺野间质增厚改变，两肺、双侧胸膜多发结节，部分较前增大。2023-06-01血癌胚抗原明显升高至64.14 ng/ml。吉非替尼治疗无进展生存（PFS）期41.3个月。予以完善全身检查，未见远处转移。建议患者行二次活检，患者及家属拒行穿刺，要求尝试第三代EGFR-TKI治疗，2023-06起自配伏美替尼80mg qd口服。2023-07患者复查胸部CT，病灶有缩小，但2023-09复查胸部CT见病灶明显增大。患者血癌胚抗原明显升高，71.69 ng/ml，提示疾病进展。伏美替尼治疗PFS期2.8个月。

图 二线伏美替尼治疗疗效SD有缩小，但短期治疗后复查胸部CT病灶明显增大

患者入院行超声引导下经皮肺穿刺检查，穿刺活检病理示腺癌。行NGS见EGFR 21 L858R突变，丰度21.93%，未见其他有意义的基因变异。PDL1表达（22C3抗体）：5%~10%。患者诉咳嗽明显，伴左侧明显胸痛，较前加剧。考虑到患者症状明显，病灶增长速度快，2023-09-20、2023-10-24给予培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗四药联合治疗方案2周期，治疗1周期后患者咳嗽、胸痛症状明显好转。2023-11复查胸部CT病灶明显缩小，疗效PR，2023-11-21血癌胚抗原明显下降至15.68 ng/ml。2023-11-20、2023-12-22继续行四联方案治疗2周期。患者治疗期间不良事件：恶心2级，纳差2级，发热1级，白细胞减少3级，血小板减少2级。2024-01-18患者复查胸部CT疗效持续，血癌胚抗原进一步下降至10.92 ng/ml。患者后接受培美曲塞+贝伐珠单抗+信迪利单抗维持治疗，因肌酐2级增高暂缓用药，至肾内科就诊。2024-9至我院门诊随访病情稳定。

图 患者接受四药联合治疗后疗效持续PR

该病例是一例晚期EGFR敏感突变阳性患者，一线吉非替尼治疗获益明显，但一线治疗进展后未及时行再活检，自行尝试三代EGFR-TKI二线治疗获益有限，疾病再次进展，患者接受二次活检，分子病理分析未发现后续有效治疗靶点，疾病进展迅速，予化疗+免疫+抗血管生成治疗后病情迅速得到控制，病灶明显缩小。后续出现肾功能异常，暂缓治疗，目前病情稳定。

EGFR-TKI显著改善晚期EGFR突变阳性患者的生存预后，但靶向治疗后疾病进展不可避免。EGFR-TKI耐药后的分子机制较为复杂，不同类型的靶向药物、治疗的线数都会对耐药模式造成影响。对于EGFR-TKI治疗耐药后进展的患者，应尽可能对患者进行二次活检及分子病理检测，以明确耐药机制。国内外指南均推荐患者在EGFR-TKI耐药后及时进行二次活检。存在特定基因突变的EGFR-TKI耐药患者可继续从靶向治疗中获益，其他EGFR-TKI耐药患者后续治疗以含铂双药化疗为主，一/二代EGFR-TKI一线治疗后耐药谱相对集中，但仍有部分患者无可用药突变，三代EGFR-TKI耐药谱更为复杂，更多患者无可用药突变，亟需更佳的后续疗法改善耐药患者预后。

肺癌的发生发展离不开局部免疫微环境的重塑，肿瘤细胞通过对微环境基质细胞重编程，通过MDSC、Treg、TAM等细胞，多维度塑造免疫抑制型肿瘤微环境，抑制CD8+T细胞功能，促进疾病发生发展。EGFR突变进一步强化了免疫抑制型肿瘤微环境。EGFR突变的非小细胞肺癌免疫原性低，呈现出非炎性免疫微环境，以往认为免疫检查点抑制剂治疗EGFR突变非小细胞肺癌疗效不佳。但近年相关研究发现EGFR-TKI治疗可诱导上调PD-L1表达，增加肿瘤突变负荷，增强免疫细胞活性，改变EGFR突变肺癌的免疫抑制环境，使免疫“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。肿瘤血管生成也是肿瘤发生发展的必要条件，免疫治疗联合抗血管生成治疗可进一步改善肿瘤微环境。因此，EGFR-TKI耐药后免疫药物和抗血管生成药物联合具有协同作用，IMpower150研究的EGFR突变亚组分析结果也初步证实了这一协同作用机制，该研究发现EGFR阳性的非小细胞肺癌患者接受阿替利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗对比化疗联合贝伐珠单抗可以提高患者的PFS期。这一初步研究结果需要更高级别的循证医学依据支持。

ORIENT-31是首个在EGFR-TKI耐药后的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者中开展的随机对照多中心Ⅲ期研究，该研究对比了信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗、信迪利单抗+安慰剂+化疗和安慰剂+化疗的疗效和安全性。研究达到主要终点，四药联合方案较单纯化疗组显著改善PFS期，三组中位PFS期分别是7.2个月（对比C组HR 0.51，P<0.0001）对5.5个月（对比C组HR 0.72，P=0.016）对4.3个月。为免疫+抗血管生成+化疗治疗策略在EGFR-TKI耐药后的有效性提供确证性证据。另一项III期随机对照多中心临床研究ATTLAS研究纳入225名携带有EGFR突变或ALK易位的靶向治疗耐药患者，其中EGFR突变患者占比95.5%，该研究比较了化疗+抗血管生成+免疫对比化疗的疗效和安全性，研究达到了主要终点，四药治疗组中位PFS期为8.48个月，相较于化疗组5.62个月显著延长（P=0.004），ORR率也有明显提高（69.5%对41.9%）。但上述研究均未达到OS获益。同时四药联合治疗不可避免的带来了更多的安全性问题，在ORIENT-31研究中，信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗方案的不良反应发生率较高，尤其是免疫相关的不良事件（irAE）风险增加，但总体上仍显示出较好的疗效和可控的安全性。

近年来，一些新型抗肿瘤药物为EGFR-TKI耐药患者带来了新的治疗策略，PD-1/VEGF双抗AK112（依沃西单抗）、EGFR/cMET双特异性抗体Amivantamab联合化疗±靶向治疗在克服EGFR-TKI耐药方面已获得了临床研究验证。ADC药物如靶向HER3的ADC药物HER3-DXD，靶向TROP2的ADC药物Dato-DXD（DS1062）、SKB-264以及戈沙妥珠单抗等也显示出了初步疗效。期待未来有更多药物和治疗模式助力EGFR-TKI耐药后的治疗，以改善EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的生存预后。

晚期驱动基因阳性患者接受靶向治疗后疾病进展不可避免，及时二次活检行分子病理检测，对指导患者的后续治疗具有重要意义。

钱嘉琳

上海交通大学附属胸科医院

• 上海市胸科医院呼吸内科副主任医师，医学博士

• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员

• 上海市女医师协会肺癌专业委员会委员

• 参与多项国家/市级科研课题

• 参与多项国际及国内多中心药物临床研究

• 近年以第一作者/通讯作者发表SCI论文7篇，核心期刊论文3篇

储天晴

上海交通大学医学院附属胸科医院

• 上海交通大学医学院附属胸科医院临床研究中心主任，临床研究病房主任

• 上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科，主任医师 

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员

• 中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会 副主任委员

• 中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会 副主任委员

• 中华医学会中华肺癌学院 执行秘书长

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 常务委员

• 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常务委员

• 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会 常务委员

• 中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组 副组长

• 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员

• 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会 委员

• 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会 委员

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会 委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会 委员

• 泛长三角胸部肿瘤联盟专委会 委员

• 上海市女医师协会肺癌专业委员会 秘书长

• 上海市抗癌协会转化医学专委会 常务委员

• CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识 执笔人

【听见呼吸】主题寓意取自非小细胞肺癌常见驱动基因靶点EGFR、ALK、ROS1首字母，组成EAR（耳朵），意在开启一场倾听肺癌治疗前沿、关注患者需求的学术探索之旅。首期专题聚焦于非小细胞肺癌中最为常见的靶点——EGFR突变，今后还将开展对ALK、ROS1、MET、RET等肺癌驱动基因靶点的专题介绍，期待通过系列文章为基层医生搭建一座通往肺癌靶向治疗最新进展的桥梁。