陆舜教授领衔团队在NATURE子刊Signal Transduction and Targeted Therapy发表封面文章——Noninvasive early identification of durable clinical benefit from immune checkpoint inhibition: a prospective multicenter study (NCT04566432)。该研究前瞻性地利用吉因加液体活检技术建立了一个适用于临床实践的无创、多模态模型，能稳定有效地预测EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌患者在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后能否获得持久的临床获益。

ICIs已改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局。尽管部分患者可获得持久缓解，但许多患者在接受ICI治疗过程中会出现早期疾病进展。因此，早期识别无持久获益的患者将有助于为这些患者做出临床决策。在这项前瞻性多中心研究中，经过对328例III-Ⅳ期NSCLC患者的筛选，共纳入了101例非EGFR/ALK突变患者接受ICI治疗。截至数据截止日期，共有83例患者符合ICI疗效评估条件，其中56例患者的无进展生存期（PFS）超过6个月，被定义为持久临床获益（DCB）。通过整合标准化的bTMB（血液肿瘤突变负荷）、ctDNA（循环肿瘤DNA）早期动态变化以及首次RECIST（实体瘤疗效评价标准）反应，建立了一个多模态模型。该模型能够稳健地预测DCB，曲线下面积（AUC）为0.878，敏感性为79.2%，特异性为86.4%（准确率=80.0%）。此外，该模型在DIREct-On研究的独立队列中进一步验证，AUC为0.887，敏感性为94.7%，特异性为85.3%（准确率=90.3%）。预测评分较高的患者相较于评分较低的患者具有显著更长的PFS（训练队列：中位PFS 13.6个月 vs 4.2个月，P<0.001，HR=0.24；验证队列：中位PFS 11.0个月 vs 2.2个月，P<0.001，HR=0.17）。综上所述，这些结果表明，整合ctDNA早期变化、标准化bTMB以及首次RECIST反应能够为接受ICIs治疗的NSCLC患者提供准确、非侵入性且早期的持久获益预测。需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现，并指导NSCLC患者获得最佳免疫治疗的临床决策。

ICIs革命性地改变了非小细胞肺癌患者的治疗格局，但是现有的PD-L1、TMB等生物标志物预测效果有限，临床上迫切需要更可靠的标志物。2020年10月，国际上开发出一种无创多参数模型DIREct-On，并被研究证明可准确预测免疫检查点抑制剂长获益的患者。受此模型的启发，研究组在此次临床试验的设计中纳入了ctDNA、外周血免疫细胞、影像学评估等因素，以进一步探索在临床实践中准确且更为可行的预测模型。

该研究在2021年1月至2023年6月期间，前瞻性选取了328例Ⅲ-Ⅳ期非小细胞肺癌患者，经过进一步的筛查和跟进，最终83例被纳入分析。在11.1个月的中位随访时间中，共49例患者出现疾病进展，56例患者实现长获益（PFS≥6m），27例患者出现快速进展（PFS<6m）。研究发现了和免疫检查点抑制剂长获益相关的分子标志物特征，通过对比研究揭示了分子标志物bTMB、ΔctDNA和RECIST响应都和免疫检查点抑制剂长获益有关，并通过建立三参数模型证实，可准确预测免疫检查点抑制剂治疗长获益，预测得分较高的患者的无进展生存期更长。

相较于DIREct-On模型，该模型不需要纳入外周免疫细胞，检测更加方便，且对于免疫检查点抑制剂单药和联合治疗都具有适用性。下一步，研究团队或将开展前瞻性干预研究，以验证该模型在指导非小细胞肺癌患者免疫治疗的有效性。

陆舜教授

通讯作者

上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

主任医师，博士生导师，二级教授；国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长，中国抗癌协会免疫治疗专业委员会主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员，DIA中国区顾问委员会主席，上海市医学会肿瘤学会前任主任委员，中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员，上海市医师协会肿瘤科分会会长，ASCO 亚洲委员会委员，JSMO 国际委员会委员，国际肺癌研究会官方杂志 Journal of Thoracic Oncology 副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist 杂志编委，上海市抗癌协会常务理事，中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员，作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863 重大课题子课题 2 项；国家自然科学基金重点项目，肺癌专项和面上项目，中国抗癌协会科技奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖、华夏医学科技奖二等奖、上海市科技进步奖一等奖、上海交通大学校长奖、2018 年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖、2021 获「药明康德生命化学研究奖」、2024年荣获'DIA全球卓越奖'

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中国医学论坛报 胡岳整理