作者：上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏科 张琪 丁峰

危重症患者病情危急多变，常合并多器官功能衰竭。急性肾损伤（AKI）是危重症患者常见的并发症，其发生率高达50%。重症AKI常需体外多器官功能支持治疗，肾脏替代治疗正是器官支持治疗中的重要组成部分，10%~20%的危重患者在病程中需要肾脏替代治疗。安全有效的抗凝是肾脏替代治疗顺利实施的关键部分，如何合理地选择抗凝剂是临床亟须解决的问题。

血流量不足、超滤引起的血液浓缩、危重患者的高凝状态、血液与体外循环表面及空气接触等均可激活相关凝血因子，凝血级联反应进一步促进凝血酶形成和纤维蛋白沉积。体外循环的凝血不仅降低透析效率，增加失血风险，更加重医护工作和患者经济负担。然而，AKI引起的抗凝药物代谢半衰期延长，其余药物的相互作用，又使连续性肾脏替代治疗（CRRT）的危重患者存在出血风险。因此，规范使用合适的抗凝剂举足轻重。理想的抗凝剂应具有小剂量即能维持体外有效循环、药物作用时间短且抗凝效果强、不影响或改善滤器膜的生物相容性、监测方法简单方便、过量时有拮抗剂、长期使用无严重不良反应等特点，目前临床上使用的各种CRRT抗凝药物各有利弊。

抗凝的选择和实施一直备受关注，全球肾脏病预后组织2012年的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）AKI指南已经基于大量的循证医学证据给出了在CRRT时的抗凝剂推荐，但内容简短，而临床实践中抗凝剂种类繁多、危重患者存在个体差异，国际上仍缺乏针对危重症患者肾脏替代治疗的抗凝指导和推荐。2022年，中华医学会肾脏病学分会为减少CRRT患者的抗凝相关并发症成立了CRRT抗凝管理指南工作组，在2012年AKI指南基础上更新了国内外CRRT抗凝的循证医学证据，构建了CRRT的抗凝管理指南，规范CRRT抗凝技术。2023年由梅长林、丁峰教授牵头制定的《抗凝技术在危重症肾脏替代治疗应用的中国专家共识》将抗凝剂的推荐范围由CRRT进一步扩大至包括间歇性血液透析在内的整个肾脏替代治疗，从本国患者的实际情况出发，由国内肾脏病、危重医学以及检验医学专家共同讨论制定，在结合该领域最新文献和国内外指南的基础上加入了大量临床经验，从凝血生理、抗凝剂的作用机制、患者出凝血状态评估、抗凝剂的选择、抗凝剂具体的使用剂量及并发症处理等多维度提出指导意见，旨在指导和规范危重症患者肾脏替代治疗中的抗凝技术应用。

该共识的制定者共同认为，从凝血生理入手更有利于临床医生深入了解抗凝剂的作用机制，从而做出合理的抗凝决策。该共识开篇以图的形式（图1）显示了肾脏替代治疗过程中的凝血生理过程，突出了体外循环触发凝血瀑布的作用：血液与体外循环材料接触后，血小板和中性粒细胞被激活，启动组织因子凝血途径即外源性凝血途径；当接触带有负电的分子表面时，血液还可通过凝血因子Ⅻ自身活化启动内源性凝血途径。除此，图上还十分直观的标注了常用抗凝剂阻滞凝血反应的作用机制，例如螯合凝血反应所必需的钙离子（如枸橼酸盐）、提升抗凝血酶对凝血因子的灭活活性（如肝素）、直接抑制凝血因子酶活性（如阿加曲班）、抑制血小板黏附聚集（如前列环素）、多途径丝氨酸蛋白酶抑制剂（如甲磺酸萘莫司他）。

图1 凝血生理及抗凝剂作用机制

患者行肾脏替代治疗前，应通过详细询问病史、完善实验室检查等手段全面评估患者抗凝带来的可能获益及风险。由于缺乏肾脏替代治疗患者出血血栓风险评分的循证医学证据，该共识推荐可参考使用房颤患者的HAS-BLED评分和CHA₂DS₂-VASc评分标准，也可按照是否存在活动性出血以及创伤和手术的时间进行肾脏替代治疗患者出血危险度评价。在实验室检查中，该共识还罗列了推荐上机前需要检测的出凝血监测指标如活化部分凝血活酶时间、活化凝血时间和有条件情况下可选检测的抗凝血酶活性、抗Ⅹa活性等，并且详细介绍了各项指标监测目的以及异常所代表临床意义（表1），以便临床医生更全面的评估患者的出血血栓风险。

表1  肾脏替代治疗抗凝需要监测的部分出凝血指标的临床意义

该共识将患者按照出血风险分为无出血风险、轻中度、重度及活动性出血三类，结合了既往指南、国内外文献及专家临床经验，在符合我国实情的基础上以流程图的形式直观显示了不同出血风险抗凝剂的选择（图2）。2012年KDIGO指南推荐只要AKI患者无枸橼酸使用禁忌，行CRRT时应选择局部枸橼酸抗凝，而不是肝素。随后的多项随机对照研究进一步证实局部枸橼酸抗凝在保证体外循环寿命基础上出血风险更小。虽然大量循证医学证据提示局部枸橼酸抗凝是CRRT的抗凝首选，鉴于肝素和低分子肝素在我国的普及性和便利性，无出血风险患者行CRRT时仍可考虑使用，对于普通维持性血液透析患者更是优先使用。但对于存在出血风险及活动性出血的患者，一致推荐首选局部枸橼酸抗凝，除此也可根据患者的实际情况，降低肝素或低分子肝素的使用剂量，或使用甲磺酸萘莫司他等短效抗凝剂，确实无条件的甚至可行无抗凝剂肾脏替代治疗。对于特殊类型的患者如肝素诱导的血小板减少，按照2012年KDIGO AKI指南和2016年美国胸科医师协会指南，应立即停止使用肝素类药物并使用凝血酶抑制剂（如阿加曲班或来匹卢定）或Ⅹa因子抑制剂（如达那肝素或磺达肝癸钠）。在我国阿加曲班及类肝素使用经验更丰富，也可尝试甲磺酸萘莫司他。但使用半衰期短的抗凝剂（如阿加曲班、甲磺酸萘莫司他）时在肾脏替代治疗期间仍需要全身抗凝避免血栓栓塞。另一类特殊患者——肝衰竭的患者由于肝脏代谢能力下降，使用局部枸橼酸抗凝时应注意透析处方、加强监测以防枸橼酸蓄积，同时避免使用经肝脏代谢的抗凝剂如阿加曲班等。日本学者也有在肝衰竭人群中使用甲磺酸萘莫司他的经验。对于血小板明显降低、凝血时间显著延长、使用局部枸橼酸抗凝风险极高的患者可以考虑无抗凝剂肾脏替代治疗。

该共识分为全身性抗凝、局部抗凝、无抗凝剂三个部分，每个部分就药物的结构、作用机制、代谢途径进行了概括，重点突出用法、监测和并发症处理（表2-3）。在全身性抗凝中，主要介绍了常见的普通肝素、低分子肝素、类肝素、凝血酶抑制剂阿加曲班和甲磺酸萘莫司他，简单提及临床使用相对较少的水蛭素及其类似物和血小板抑制剂前列环素。在局部抗凝中主要针对目前受关注较多的局部枸橼酸抗凝。具体到局部枸橼酸抗凝的使用剂量、透析液置换液的选择、监测频率和目标范围、常见并发症及处理思路等。而局部肝素抗凝因不良反应较多目前不推荐使用。无抗凝剂的肾脏替代治疗仅在患者存在血小板明显减少、凝血时间显著延长、有出血倾向或已出现活动性出血但存在局部枸橼酸抗凝使用禁忌时才考虑选择，同时注意预充和冲洗管路。

该共识的亮点之一即提出了存在抗凝特殊需求人群的抗凝指导。对于存在高凝倾向如妊娠期孕妇、重症胰腺炎、COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征的患者，可以考虑增加抗凝剂剂量，使用半衰期较长的抗凝药物等，也要注意病情是否合并弥散性血管内凝血，及时调整抗凝策略。而对于存在出血倾向或已经发生出血的肝衰竭、脑卒中、外伤患者，可以根据患者的出血风险等级按照前文提到的抗凝剂选择原则进行调整。

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