目前，关于免疫治疗引起 irAEs 的机制尚不明确，大多认为可能与细胞因子释放综合征（CRS）有关。CRS可能是由肿瘤和免疫效应细胞之间的相互作用而导致大量细胞因子释放，所致的全身性炎症反应。近年来，一系列研究评估了irAEs与特定的细胞因子的相关性，并且多种细胞因子抑制剂已被用于治疗irAEs。因此，细胞因子及趋化因子的表达有望成为 irAE 潜在的预测因素。

免疫治疗可以促进B 细胞的激活，最终产生自身抗体，在 irAE 的发生中发挥一定作用。近年来，自身抗体作为 irAEs 的预测因子已经成为一个前景广阔的研究领域。目前研究表明，特异性抗体阳性与特定的 irAEs 发生相关，例如：甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平升高与甲状腺功能障碍风险增加相关；抗BP-180 免疫球蛋白G抗体水平升高与皮肤irAEs发生相关；腺苷酸环化酶 Gα蛋白抗体、整合膜蛋白 2B 抗体与免疫相关垂体炎的发生相关；而抗 CD74 抗体与免疫相关性肺炎的发生相关。通用的和常规的自身抗体，如：抗核抗体谱、风湿免疫性抗体谱或抗平滑肌抗体阳性可以预测任何类型的irAEs发生。此外，也有研究证实了自身抗体滴度动态变化是irAEs的独立危险因素。

血细胞计数是irAEs发生的最简单客观的预测方法之一。已有多项研究表明，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞计数、嗜碱性粒细胞计数，血小板计数以及治疗后白细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数的增加可能与irAEs的发生风险增加相关。Diehl等发现，应用抗 PD-1 治疗的患者，基线或治疗 1个月时的淋巴细胞计数＞2000/μL 与 2 级及以上irAEs 的发生相关。Egami 等研究认为，免疫治疗后 2 周的淋巴细胞计数＞820/μL 预示着 6 周内 irAE的早期发病，可用于识别早期 irAEs 的发生风险。Nakamura等研究发现，绝对嗜酸性细胞计数＞240/μL和相对嗜酸性细胞计数＞3.2%与内分泌系统irAEs的发病显著相关。此外，几种血细胞比值，如：白细胞计数与淋巴细胞计数比值增加，中性粒细胞与淋巴细胞比值减少，单核细胞与淋巴细胞比值减少，和血小板与淋巴细胞比值减少均可以帮助预测irAEs 的发生。

免疫治疗影响体循环中的T细胞，使其对自身抗原反应，这可能会导致irAEs的发生。多项研究报道，因免疫治疗而增多的T 细胞多样性可增加T 细胞介导的对宿主组织攻击的风险，从而增加了irAEs的发生。也有研究对T细胞亚群分析发现，免疫相关性结肠炎患者基线Treg细胞比率低。另一项回顾性分析发现irAEs的发生率与CD8+T淋巴细胞的中位基线水平呈显著正相关。尽管 T细胞库的多样性及一些 T淋巴细胞亚群与irAEs的相关性已被报道，但还需要进一步的研究来证明它们的预测价值。

多项研究的数据均显示，某些人类白细胞抗原（HLA）分型可能预测特定的 irAEs类型。如1型糖尿病的危险因素 HLA-DR4 的存在预示着治疗过程中免疫毒性相关糖尿病的发生风险增高； HLA-DQ7与免疫治疗相关的孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症的发生有关；HLA-DRB1*11∶01与HLA-DQB*03∶01分别与瘙痒和结肠炎显著关联；也有研究发现，银屑病相关多基因风险评分与免疫相关皮肤毒性的发展相关。

微生物群也在irAEs中发挥重要作用，特定的微生物亚群可能具有炎症启动的协同作用。研究显示，基线水平粪杆菌属和其他厚壁菌门肠道菌群的富集与免疫相关结肠炎有关，而拟杆菌可能对免疫相关结肠炎的发生起到保护作用。因此，肠道菌群的监控对irAEs的发生具有一定的预测价值。

寻找客观预测irAEs的生物标记物对于肿瘤免疫治疗方案的制订和调整有很大的帮助。目前已有许多相关的研究开展，发现细胞因子，自身抗体，血细胞，免疫细胞等均对irAEs有一定的预测作用，但尚无统一可以预测的标记物。通过对irAEs致病机制的探讨和前瞻性的临床研究，发现一些简单且精确的生物标记物或建立多因素预测模型，将为免疫治疗提供更佳的风险评估，指导治疗药物选择。

作者：董樑