抗甲状腺药物治疗Graves甲亢对患者骨密度及血清骨生化影响的探讨

作者：王大斌 核工业四一六医院核医学科

Graves甲亢由甲状腺合成及释放过量甲状腺素所致循环血内游离甲状腺素水平异常上调，致机体代谢亢进及交感神经兴奋表现，约占全部甲状腺疾病的1%,女性发病率高于男性[1,临床常表现为甲状腺肿大、心悸、怕热、体重减轻等症状，部分伴不同程度眼睑水肿、眼突等表现2]。Graves甲亢因机体甲状腺素水平升高可促进骨形成及骨代谢，影响骨转换平衡，引起骨吸收过度、骨形成不足、骨密度降低、增加骨质疏松发生风险[3]。目前对Graves甲亢常用的治疗方法包括手术、药物及1³I治疗，其中药物治疗应用广泛，且大部分患者耐受性高，依从性高。甲巯咪唑(methimazole,MMI)与丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)治疗Graves甲亢临床疗效已被证实[4],但两者对Graves甲亢患者骨代谢的影响目前国内相关报道较少。为探讨MMI、PTU对Graves甲亢患者血清骨生化指标、骨密度的影响，现对我科就诊的192例Graves甲亢患者展开了相关研究，报道如下。

研究对象

收集2015年3月至2017年5月于核医学科就诊的192例Graves甲亢患者作为研究对象。纳入标准：年龄>20岁，伴高代谢症状；血清促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone,TSH)水平低于0.1mIU/L,满足Graves甲亢诊断标准[5];可配合治疗；知情且自愿签署研究同意书。排除标准：合并自身免疫性疾病者；甲状腺功能亢进复发者；合并心肝肾肺器质性功能障碍者；合并血液系统疾病者；合并神经系统及循环系统障碍者；活动性骨关节病变者；合并全身恶性肿瘤者；合并其他影响骨代谢疾病者；入组前4周钙剂、维生素D、近期MRI/CT造影、钡剂及激素治疗；继发性甲状腺功能亢进者；对PTU、MMI过敏者；无法配合治疗者。采用随机数字表法将患者分为PTU组与MMI组各96例。两组基本资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

方法

两组均予以营养支持、保持充足休息、避免劳累、控制含碘饮食等。PTU组采用PTU(广州远东制药有限公司生产，国药准字H44021297)口服，初始剂量300mg/d,甲状腺功能恢复后逐渐减量，最小维持量为50～100mg/d。MMI组采用MMI(德国MerckSeronoGmbH生产，国药准字H20120406)口服治疗，初始剂量30mg/d,甲状腺功能恢复正常后逐渐减量，最小维持量为5～10mg/d。两组疗程均为6个月。

观察指标

①甲状腺素水平监测。治疗前、治疗6个月均抽取患者外周静脉血，采用德国西门子公司ADVIACentaurXP全自动化学发光检测仪及配套试剂，检测患者血清TSH、四碘甲状腺原氨酸(tetraiodothyronine,T₄)、三碘甲状腺原氨酸(triodothyronine,T₃)、游离三碘甲状腺原氨酸(freetriodothyronine,FT₃)、游离四碘甲状腺原氨酸(freetetraiodothyronine,FT₄)。②骨生化指标水平测定。治疗前、治疗6个月均空腹抽取外周静脉血，采用瑞士罗氏公司COBAS-E601电化学发光免疫分析仪及专用配套试剂，测定血清骨钙素(boneglaprotein,BGP)、降钙素(calcitonin,CT)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)、β胶原蛋白(β-collagen,β-CTX)水平。③骨密度(bonemineraldensity,BMD)测定。治疗前、治疗6个月均采用GE公司生产的DPX-Bravo双能X检测仪，通过计数X线的衰减量计算骨密度值，结果以骨矿盐密度面积表示(g/cm²);以WHO骨质疏松症的诊断标准7进行诊断。选取患者正位腰椎L₁-L₄及髋骨(包括颈、Ward三角、大粗隆、股骨干)作为骨密度检测分析部位。

统计学处理

采用SPSS20.0软件分析数据，计数数据采用%表示，进行x²检验，计量资料以(x±s)表示，行正态性和方差齐性检验，采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

治疗6个月，两组TSH上升，T₃、T₄、FT₃、FT₄水平均显著降低(P<0.05),MMI组治疗6个月TSH高于PTU组，T₃、T₄、FT₃、FT₄水平低于PTU组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

Graves甲亢患者甲状腺自身分泌甲状腺素增多，伴不同程度代谢亢进等表现，且甲状腺素持续刺激可强化破骨细胞骨吸收作用，导致骨破坏速度超过骨重建速度，引起骨矿物质丢失，造成骨密度降低，引起骨质疏松性疾病[8。故早期临床研究者将甲状腺功能亢进作为骨质疏松的重要危险因素[9]。报道显示，有超过50%的甲亢患者可能出现矿物质代谢紊乱及骨质疏松症[10]。BENER等[研究发现，甲亢患者股骨近端及腰椎L₁-L₄骨密度明显低于同年龄段正常健康人群，尤其以绝经后女性更明显。

BGP、ALP是反映成骨细胞成骨活性的关键指标[12];CT则可抑制破骨细胞增殖及其活性，通过抑制骨吸收影响骨转换；β-CTX则为I型胶原C肽主要成分，是早期用于评定破骨活性及吸收的有效指标[13],本研究发现，治疗前，Graves甲亢患者血清BGP、CT、ALP、β-CTX均处于较高水平，表明患者破骨细胞活性有不同程度的上升，存在骨代谢紊乱表现，与黄兴全等[14结论一致。同时进行骨密度监测发现，Graves甲亢患者腰椎L₁-L₄、髋部、桡骨、全身BMD均较SEGNA等15]报道的正常健康人降低，表明患者存在骨活性伤失表现，伴不同程度骨密度降低。

目前内科药物治疗Graves甲亢多采用MMI或PTU,PTU主要通过抑制外周血T₄转化为T₃,下调甲状腺素水平，抑制甲状腺素释放；而MMI则可抑制甲状腺过氧化氢酶活性，阻断甲状腺组织内离子碘氧化形成活性碘，保护络氨酸免受碘化，并阻止T₃与甲状腺素反应，改善患者甲状腺功能亢进症状[16]。甲状腺素水平对骨骼生长及代谢有一定影响7],本研究中，两组患者分别采用MMI、PTU治疗，结果发现两组患者治疗6个月，FT₃、FT₄、T₃、T₄水平均降低，TSH水平上升，且MMI组FT₃、FT₄、T₃、T₄低于PTU组，TSH高于PTU组，表明MMI对甲亢患者甲状腺素调节作用优于PTU。在骨生化及骨代谢指标方面，MMI组治疗后BGP、CT、ALP、β-CTX水平均低于PTU组，同时患者腰椎L₁-L₄、髋部、桡骨、全身BMD均高于PTU组，表明MMI在改善患者骨矿物质丢失方面作用优于PTU,骨转换过程是破骨细胞吸收陈旧骨组织及成骨细胞来形成新生骨组织的过程，Graves甲亢患者骨吸收与骨形成失调，破骨细胞活性增强，骨形成增加，机体处于高骨转换状态，MMI组患者BMD水平更高的机制可能为MMI可通过下调甲亢患者甲状腺素水平，降低骨转换速率，促进矿物盐合成。通过血清骨生化指标，能较为准确的反映人体骨代谢水平变化18-9]。而骨代谢变化能够准确地反映人体近期骨质的改变情况，为预防骨质疏松和评估治疗效果的监测手段[201。

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