刘少稳教授：

口服药物分子在进入肠道后必须穿过肠道屏障，才能被吸收到血液中，而分子需要为电荷中性和亲脂性才能通过被动扩散穿过细胞膜，但是达比加群的亲水性、两性离子特点恰恰不利于其在肠道的吸收。为了提高达比加群的生物利用度，开发了达比加群的前体药物——达比加群酯¹。

达比加群酯的胃肠道渗透性优于达比加群，本身没有活性，只有在转化为达比加群才能发挥抗凝血酶的作用。达比加群酯的两个极性末端分别被一个化学“帽”所隐藏，使得其可以通过细胞膜渗透¹。口服给药后，达比加群酯迅速吸收，这些化学“帽”被体内破坏键的酶去除，转化成达比加群，因此血液中只有达比加群 (图1)。

值得强调的是，达比加群酯不被细胞色素P450酶或其他还原氧化酶代谢。相反，通过普遍存在的血浆和肝脏酯酶催化水解作用，将前体药物达比加群酯转化为活性药物达比加群¹。因此，达比加群酯的转化对肝脏的依赖作用不大，肝毒性很小，这也是达比加群酯的突出特点。

此外，该药物还有一个特点是利用甲磺酸和达比加群酯进行结合，构成甲磺酸达比加群酯，为达比加群酯的溶解吸收创造了最佳的微酸环境。原因在于达比加群酯的吸收很容易受到胃肠道pH值的影响，只有在pH小于3.0的时候才有利于其溶解扩散。研究人员经过长达5年的探索，分析达比加群酯不同类型的胶囊壳和酸含量，最终确定甲磺酸达比加群酯胶囊可以提供最稳定和可靠的血浆达比加群水平。

综上，达比加群的前体达比加群酯、甲磺酸的耦合物的制剂特点，克服了达比加群本身水溶性的缺陷，保证了其从肠道到血液的吸收，且基本不经肝脏代谢。

刘少稳教授：

达比加群酯制剂工艺的设计及生产过程控制对产品质量及药效发挥具有重要作用，原研达比加群酯有两个特殊的结构及一系列优化的质量控制及生产工艺。

第一个特殊结构是酒石酸核心工艺，其有效成分是外层的达比加群酯，向内有一层水溶性隔膜，核心为酒石酸 (图2)。服用达比加群酯后，胶囊溶解，胃液渗入到达微丸内部的酒石酸溶解后产生“酸性小气候”，即独立的酸性微环境，从而达到活性成分在酸性环境中保持较快溶出的效果，同时中间的隔离层使酒石酸与活性成分空间隔离，以提高药物的稳定性，并确保受不同个体胃部 pH 值变化的影响最小化^1-3。

第二个结构是特殊的羟丙甲纤维素 (HPMC) 胶囊壳。HPMC胶囊壳和传统明胶胶囊壳相比具有较大区别。首先，HPMC胶囊壳原料来源于植物，能够满足各种宗教及饮食习惯人群的需求；其次，HPMC胶囊壳含水量非常低，在低湿度条件下也不易碎裂，抗湿能力强，有着很强的化学稳定性。而且溶出介质 (如pH，温度等) 对HPMC胶囊壳的影响小。对于一些制剂要求很高的药物，都需要考虑使用HPMC胶囊壳⁴。

酒石酸内核和HPMC胶囊壳提供了双重保护，一方面酒石酸内核为达比加群酯的吸收创造了酸性环境，保证更一致的生物利用度；另一方面HPMC胶囊壳可以限制药物吸收入血转化为具有抗凝活性药物的时间，使血浆活性药物浓度更稳定，从而减少出血风险。

此外，原研达比加群酯的生产采用了严格的生产流程，以保持这种精密配方的高质量，包括低湿度的生产环境、专门设计的特殊包装，可确保产品不受潮、防止在世界各地运输和药房及家庭储存过程中降解。

需要提醒的是，临床中应在服药前才取出胶囊，不应提前将达比加群酯胶囊从原始泡罩中取出重新放置到分药器等辅助服药管理的包装中⁵。

刘少稳教授：

原研达比加群酯的疗效、安全性以及稳定性经过了严格的RCT验证，并积累了大量上市后的真实世界研究证据。原研达比加群酯在广泛的患者群体中均经过充分的验证，包括老年、肾功能不全、中度肝功能不全、手术患者、合并用药等患者^6-13。这确保了原研达比加群酯临床效果的一致性和可靠性。

其中多项研究证实，原研达比加群酯与PPI联用，并不影响其疗效。日本人群中的一项研究发现，即使在标准空腹条件下与原研达比加群酯生物等效的日本仿制剂型，在PPI预处理情况下，达比加群酯片剂的生物利用度下降高达70%¹³。在生物等效性都不具备的情况下，人体等效性可能会更差。因此制剂工艺的不同，以及不同的患者群体，对于生物利用度以及药效的影响可能会非常大，我们在临床中应多加关注。