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成果名称：尼妥珠单抗联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他滨治疗K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌的注册Ⅲ期临床研究（NOTABLE研究）
发表期刊：《临床肿瘤学杂志》[Journal of Clinical Oncology，JCO，IF（2022）：50.717]
通讯作者：秦叔逵，李进
主要作者单位：中国药科大学附属南京天印山医院，中国药科大学附属上海高博肿瘤医院
NOTABLE研究成果引起了国际国内肿瘤学界的高度重视，NOTABLE研究系中国学者主导，经自主设计和严格质控，获得了预期的阳性结果，或将引发“癌中之王”胰腺癌治疗格局的新变革。
NOTABLE研究是一项前瞻性、随机双盲、阳性药平行对照、全国多中心的关键性Ⅲ期临床研究，创新性地采用分子生物标志物筛选富集人群。
从2015年4月至2021年3月，历时5年时间，25家大型中心共同参与，共筛选患者480例，其中92例K-Ras基因野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者符合随机分配条件。患者以随机（1:1）分为两组，试验组接受尼妥珠单抗（400 mg，每周1次）+吉西他滨（ 1000 mg/m2，第1、8、15天，每4周1个疗程），直至疾病进展或发生无法耐受的不良事件，对照组接受安慰剂+吉西他滨治疗。主要研究终点为总生存期（OS），关键次要终点为无进展生存期（PFS），其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）和安全性等。
结果显示，在全分析集中，试验组的中位生存期（mOS）较对照组显著延长（10.9个月对8.5个月，P=0.024,HR=0.5，95%CI,0.06-0.94；log-rank P =0.08）,即死亡风险降低50%。试验组的1年和3年OS率为43.6%和13.9%，而对照组分别为26.8%和2.7%。
NOTALBE研究全分析系集人群总生存期曲线图
在关键次要终点方面，试验组的中位无进展生存期（mPFS）也较安慰剂组明显延长（4.2个月对3.6个月，HR=0.60；95%CI, 0.37-0.99; P=0.04），其中未接受胆道梗阻处理患者的mPFS 分别为5.5和 3.4个月（HR=0.5；95% CI，0.29 to 0.85；log-rank P=0.035）
NOTABLE研究全分析系集人群无进展生存期曲线图
同时，试验组拥有优良的安全性，加用尼妥珠单抗的试验组不良反应率与安慰剂组相似，试验组与安慰剂组药物不良反应（ADR）的发生率分别为69%和65%，严重ADR的发生率分别为2%和4%。包括3级不良事件在内，试验组与安慰剂组最常见的血液学不良事件为中性粒细胞减少症（27% vs. 24%）、血小板减少症（22% vs. 20%）、白细胞减少症（27% vs. 27%）、贫血（16% vs. 22%）、AST升高（20% vs. 20%）和ALT升高（13% vs. 22%）；最常见的非血液学不良事件为皮疹（0% vs. 9%）、疲劳（4% vs. 13%）和发热（2% vs. 4%），未见4级及以上不良事件。
NOTABLE研究成果曾中选2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在首日进行大会口头报告，并且入选为突破性进展和优秀论文（Break though paper & Best of ASCO）。
德国学者曾经开展过一项尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨的Ⅱ期研究（PCS07研究），初步发现尼妥珠单抗联合化疗组的mOS为8.6个月，而单纯化疗对照组仅6个月（P=0.03）；两组mPFS分别为5.1和3.4个月（P=0.02）。亚组分析发现对于EGFR高表达的患者和K-Ras野生型的患者，疗效更好[2]。而NOTABLE研究为确证性Ⅲ期研究，该研究的成功具有里程碑式的意义，将为胰腺癌的治疗提供极大助力。
K-Ras基因是胰腺癌最重要的驱动基因之一，大多数患者都具有K-Ras基因突变，但是还有15%的胰腺癌患者为K-Ras野生型患者，疗效更差，针对此类患者，临床应加强研究以寻求突破。NOTABLE研究基于分子生物标记物筛选富集人群，保证了入组患者均为K-Ras野生型患者。NOTABLE研究的成功为K-Ras野生型胰腺癌患者的治疗带来了新的有效策略，堪称晚期胰腺癌治疗领域的重大突破。期待该研究积极推动胰腺癌的治疗迈上新的台阶，为胰腺癌患者带来崭新的希望。
中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师，国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编，南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师。从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家。 兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事，国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长，北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长，国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家，国家卫生健康委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员，江苏省抗癌协会候任理事长等学术团体职务。 多年来，曾经牵头承担国家和军地省部级科研课题30多项；参加国际、国内抗肿瘤新药临床试验320多项，其中作为国际和国家leading PI 达150多项；在国内、外核心杂志上发表科研论文820多篇，其中SCI论文250多篇，包括NEJM、Lancet、JAMA、Science和JCO等全球顶级学术期刊，主编和参编学术专著122部。获得国家科技进步奖一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖8项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项。享受国务院特殊津贴。
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长
同济大学附属上海东方医院终身教授
亚洲肿瘤联盟(FACO)主席
北京希斯科临床肿瘤学研究基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫生健康委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专家委员会候任主任委员
Cancer Science副主编
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