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跟着国家队探秘靶点丨Wee1靶点介绍

2024-04-28作者：论坛报晶资讯

非原创

Wee1是DNA损伤修复通路中重要的调控激酶，参与细胞周期的调控，是继PARP抑制剂在临床获得成功后，DNA损伤修复通路中的又一热门靶点，具有开发成为新一代靶向疗法的潜力。除单药治疗外，Wee1抑制剂还具有与放化疗、ATR抑制剂、免疫治疗药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质，具有广阔的临床应用场景。

一、Wee1概述

Wee1蛋白是参与DNA修复的一个重要激酶，属于Wee蛋白激酶家族。因为癌细胞与普通细胞不同，可以无限增殖。因此在许多肿瘤细胞中，都能检测出Wee1蛋白的高浓度表达。当抑制Wee1蛋白的活性时，可以导致肿瘤细胞的分裂受阻，进一步导致肿瘤细胞凋亡。

TP53基因也是一种重要的修复细胞基因，当细胞出现问题时，TP53基因就会判断DNA的变异程度，如果变异较小，就会促进细胞自我修复；如果DNA变异较大，就会诱导细胞凋亡。但癌症患者体内的TP53基因往往发生突变，尤其是卵巢癌患者，有98%的高级别浆液性卵巢癌都携带突变的TP53基因。

当Wee1蛋白活性被抑制时，TP53基因就会参与细胞修复。而当两者都被抑制时，肿瘤细胞就无法存活。因此抑制Wee1蛋白的活性，可以在不影响正常细胞的前提下杀死TP53基因突变的肿瘤细胞，这也是一种理想的肿瘤治疗方式。

二、Wee1激酶与相关疾病

（一）胃癌

胃癌（GC）是我国最常见的恶性肿瘤之一。许多化疗药物可引起胃癌中肿瘤细胞的DNA损伤。肿瘤细胞缺乏G1/S期，大多数依赖于G2/M期阻滞。Wee1是G2/M检查点的一个关键因素。有研究表明Wee1在胃癌细胞和淋巴结转移的肿瘤细胞中阳性率较高，过表达Wee1的肿瘤细胞增殖侵袭能力较强。

（二）黑色素瘤

恶性黑色素瘤（MM）是一种由皮肤和其他器官的黑色素细胞产生的肿瘤，在我国每年约有2万新增病例，虽然靶向治疗已经取得重大进展，但存在严重的耐药性和治疗后复发的情况。在恶性黑色素瘤中，无论p53的状态如何，Wee1的高表达均可减少肿瘤细胞的DNA损伤，并与恶性黑色素瘤的增殖、转移和不良预后呈正相关。

（三）胰腺癌

胰腺癌（PDA）是一种致死性极高的疾病，生存率低，缺乏有效的靶向治疗方案。研究证明，胰腺癌细胞中RNA结合蛋白人类抗原R沉默使细胞对DNA损伤剂敏感，而人类抗原R过表达则会引起抵抗。当DNA出现损伤时，人类抗原R从细胞核易位到细胞质与Wee1的mRNA结合，通过稳定其结构上调Wee1的表达，Wee1过表达促进CDK1磷酸化从而激活G2/M检查点。这种新的应激反应机制解释了胰腺癌的耐药性，并证实了Wee1的快速翻译可防止胰腺癌细胞发生灾难性DNA损伤。

（四）卵巢癌

卵巢癌（OC）是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的癌症，早期较难诊断，发病时多伴随盆腹腔转移，虽然铂类化疗可缓解症状，但复发率高且预后不良，导致患者5年生存率低于40%。相关研究发现，由于超过95%的卵巢癌患者携带突变的p53基因，G1/S检查点基本失活，而抑制Wee1可进一步使G2/M检查点失活，导致卵巢癌细胞DNA损伤无法修复而最终凋亡。

三、Wee1重点产品介绍

目前，关于Wee1抑制剂的研究已经有多家开始进行。

（一）ZN-c3

ZN-c3是一款口服的Wee1抑制剂，目前由Zentalis和辉瑞共同开发，旨在诱导癌细胞中的合成致死，目前正在开发用于晚期实体瘤。此前，FDA已授予口服ZN-c3快速通道资格，用于治疗复发或持久性子宫浆液性癌。

（二）Adavosertib

Adavosertib 是首个进入临床的Wee1 小分子抑制剂，2012 年在欧盟获批孤儿药资格，用于治疗卵巢癌。2013 年，默沙东将该产品的全球开发和营销授权给阿斯利康。目前主要开发用于治疗卵巢癌和胰腺癌。

（三）Debio 0123

Debio 0123是Debiopharm开发的一种口服小分子Wee1激酶抑制剂。体外实验表明，Debio 0123能够通过抑制CDK1磷酸化，剂量依赖性地诱导DNA损伤，从而促进肿瘤细胞凋亡；动物模型显示，在无胸腺裸鼠的A427皮下异种移植瘤模型中，30mg·kg-1剂量连续口服给药28d，肿瘤明显消退。

（四）IMP7068

IMP7068是英派药业自主研发的Wee1抑制剂，动物实验显示，它在动物体内的半衰期及药物暴露量均优于同类在研药物，有望成为best-in-class的药物。

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

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