ESAs是肾性贫血的传统治疗手段，临床应用已久，但此方法存在一定的局限性。据四川省人民医院李贵森教授介绍，外源性注射ESAs不能有效维持内源性EPO水平，易引起EPO水平的剧烈波动，而大剂量ESAs还可能引起高血压、增加血栓、心脑血管事件和死亡风险[1]。

CHOIR研究[2]二次分析结果提示，随着ESAs剂量增加，无论患者血红蛋白水平如何，非透析肾性贫血患者复合终点事件（死亡、心力衰竭住院、卒中、心肌梗死）风险显著增加（图1）。较之ESAs低剂量患者，应用高剂量ESAs（＞10095 U/周）患者的不良事件风险最高可升高至3.5倍以上。即使患者血红蛋白位于较高水平，风险也依然存在。

图1  ESAs剂量增加非透析肾性贫血患者复合终点事件风险

31项随机对照研究12956例CKD患者的荟萃分析结果显示，ESAs前3个月的治疗剂量每增加10000 U，全因死亡风险也显著增加41%^[3]。

大剂量ESAs的危害是显而易见的，但问题在于，何种剂量应被定义为“大剂量”？李贵森教授接着谈到，目前学界对于“大剂量ESAs”的定义尚存在争议，荟萃分析和中国研究将“大剂量ESAs”的界限定为>10000 U/周^[3,4]。此剂量在临床中较为常见，似乎很容易达到。

对于这一焦点问题，多位专家发表了自己的看法。

上海交通大学医学院附属新华医院蒋更如教授认为，符合中国国情的回顾性研究提示ESAs剂量一般为10000~12000 U/周，这是贫血纠正期皮下注射的剂量，维持期剂量可能有所不同。大剂量ESAs即使能够纠正贫血，也会带来高血压、卒中、血栓等问题，超过20000 U/周的ESAs剂量即便可使血红蛋白达标，也会带来多于获益的风险。因此建议采用符合中国国情的剂量，即10000~12000 U/周。与国外相比，中国患者的ESAs剂量普遍偏大，可能与传统治疗理念及透析充分性的影响有关。国内部分透析充分性做得较好的地区，ESAs剂量就比较低。因此究竟是ESAs低反应性，还是透析不充分的问题导致了患者ESAs使用剂量的增加，这值得关注。

西安交通大学第一附属医院蒋红利教授基于临床实践经验谈到，ESAs用量及疗效受患者铁代谢情况、透析充分性等影响，每周不应超过300 U/kg的剂量，折算后不应超过每周20000 U，所以每周2支10000 U剂量的EPO应被视为大剂量；郑州大学第一附属医院王沛教授认为，目前国内大多数中心ESAs剂量以7000-8000 U/周居多，通常情况下剂量提高大约50%，即达到12000 U/周及以上应被视为较大剂量，这在临床实践中也较常见。

广东省人民医院叶智明教授指出，大剂量ESAs的界定应以ESAs谷浓度为标准。当注射8000 U剂量ESAs后，部分患者ESAs谷浓度即可达到正常水平的10倍甚至20倍，因此或许可考虑将血浓度作为判断大剂量ESAs的标准，将内源性EPO水平和外源性ESAs剂量相结合。

同时，叶智明教授也提到，在贫血治疗新方案HIF-PHI出现后，若ESAs剂量达到12000 U/周，即可考虑替换为HIF-PHI，而不是继续增加ESAs剂量，以避免体内EPO浓度过高造成的不良反应。

肾性贫血ESAs治疗过程中，给予适量ESAs治疗1个月后Hb水平无明显增加，或稳定剂量的ESAs维持治疗期间，为维持Hb稳定需要2次增加ESAs剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%，此种情况称之为ESAs低反应性。对于该类患者的处理，《中国肾性贫血诊治临床实践指南》的建议包括针对低反应性的特定病因进行治疗，评估风险后行个体化治疗等，同时也建议可酌情考虑转为HIF-PHI治疗。

在将ESAs转换为HIF-PHI时，后者的剂量选择是目前临床讨论较多的话题。《中国肾性贫血诊治临床实践指南》及《罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识》均建议，在说明书规定剂量的前提下，需要结合患者体重、既往使用 ESAs剂量以及基础Hb值、铁代谢以及营养状态等多种因素来决定HIF-PHI的剂量，需个体化。对此，多位专家也基于临床实践经验分享了自己的观点。

蒋更如教授指出，对于既往使用大剂量ESAs的HD患者，应考虑100~120 mg剂量的HIF-PHI。达标时间方面，需要考虑血红蛋白增长速度和患者安全，在3个月甚至更长的时间内稳定达标。蒋更如教授希望未来能进行相关研究，对于想从ESAs转换为HIF-PHI的患者，及大剂量ESAs血红蛋白不能达标的患者，需明确HIF-PHI转换剂量问题，为临床实践提供指导。

蒋红利教授认为，由ESAs转换为HIF-PHI的剂量应视血红蛋白水平而定。原每周应用ESAs 10000 U的，转为HIF-PHI一般为70~100 mg，大部分患者能够维持较为理想的血红蛋白水平。当然，用药后的达标时间主要还是依赖于患者的血红蛋白基础值。目前在临床实践中，HIF-PHI的起始剂量一般为100~120 mg，可使患者的血红蛋白较快上升，尽早达标。一旦达到目标血红蛋白水平后，即可考虑减量。达标时间也与患者基线血红蛋白值密切相关：如果基线血红蛋白较低（如60 g/L左右），可能需要约3个月方能提升至目标值；如果基线值为90~100 g/L，则一个月左右即可达标。

王沛教授认为，HIF-PHI剂量应按照既往ESAs剂量来选择。目前约80%患者HIF-PHI维持剂量为70 mg-100mg，在药物纳入医保后，患者对于该方案的接受度较高。

叶智明教授也提出HIF-PHI通过3~4个月的治疗让血红蛋白稳定达标。如果血红蛋白上升过于迅速，对患者是非常不利的。