阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗仍然是接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者术后的标准治疗。然而，由于基因缺陷，大约三分之一的患者对氯吡格雷无反应或低反应，需要接受P2Y₁₂抑制剂（例如替格瑞洛或普拉格雷）。因此，如何根据基因类型量身定制抗血小板方案一直是临床研究的热点^[1]。正在举行的ACC-2020会议上发表了TAILOR PCI研究的结果^[2]，显示与标准治疗比较，根据基因类型选择PCI后抗血小板治疗并不能显著减少心血管不良事件。

回顾根据基因类型量身定制抗血小板方案的研究背景，可以帮助理解TAILOR PCI研究的意义。按研究内容来划分，实际上，相关领域的研究经历了三个阶段。

结果证实，在PCI术后根据CYP2C19基因检测来制定抗血小板方案安全和可行。尽管随后一项专家共识反映了临床专家对这个问题的重视^[4]，然而，在获得设计良好的循证学研究结果之前，这种观察性研究的结果很难改变目前的指南建议，即不建议在接受PCI的患者术前常规检测CYP2C19基因来指导临床实践。

POPular Genetics研究是在接受PCI的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，比较替格瑞洛或普拉格雷的标准治疗和基因型指导下口服P2Y₁₂抑制剂的选择策略。该研究是一项随机、平行和开放标签的研究，将入选患者随机分为基因型指导策略组（1242例）或使用替格瑞洛或普拉格雷的标准治疗组（1246例）。患者平均年龄62岁，女性比例为26%，合并糖尿病比例为12%。在基因型指导组中，那些携带功能丧失等位基因的患者接受替格瑞洛或普拉格雷治疗，而那些没有该等位基因的患者则服用氯吡格雷一年。随访时间为12个月。

研究主要终点：12个月时死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成或严重出血（PLATO定义）在基因型指导组为5.1%，在标准治疗组为5.9%（非劣效性p<0.001）。12个月时，基因型指导组严重出血或轻微出血（PLATO定义）为9.8%，标准治疗组为12.5%（p=0.04）。

研究次要终点：12个月时心血管死亡、心肌梗死、卒中或支架血栓形成在基因型指导组为2.7%，标准治疗组为3.3%（p值无显著意义）。12个月严重出血（PLATO定义）在基因型指导组为2.3%，标准治疗组为2.3%（p值无显著意义）。12个月严重出血（BARC 3-5型标准）在基因型指导组为2.5%，标准治疗组为2.3%（p值无显著意义）。12个月严重出血（TIMI标准）在基因型指导组为1.2%，标准治疗组为1.3%（p值无显著意义）。

POPular Genetics研究提示，在接受直接PCI的STEMI患者中，基因型指导策略与标准治疗相比的优势是减少了严重出血或轻微出血，但是与三个标准定义的严重出血减少无关。

POPular Genetics研究是一项非常重要的试验，因为许多国家或地区没有替格瑞洛和普拉格雷，并且价格昂贵。在这些国家或地区，大量患者是在没有检测基因类型情况下使用氯吡格雷，因而有潜在的风险。然而，POPular Genetics研究是一项非劣效性研究，只是将基因分型策略与无基因分型策略进行了比较。

TAILOR PCI试验是一项随机平行研究，将稳定性（16%）或急性冠状动脉综合征（86%）并接受PCI的患者随机分为基因型指导策略（2652例）和标准治疗（2650例）。患者平均年龄62岁，女性占23%，合并糖尿病为27%。所有患者均接受12个月的双重抗血小板治疗。对基因型引导组903例功能缺失等位基因（*2或*3）受试者与标准治疗组946例功能缺失等位基因受试者进行了随访12个月的初步分析。

在基因型指导策略组中，携带*2或*3等位基因的受试者每天两次服用替格瑞洛90 mg，否则每天服用氯吡格雷75 mg。在标准治疗组，受试者每天服用氯吡格雷75 mg，并在12个月时进行基因分型。有10%的患者接受了比伐卢定10%，9%接受了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂。

该研究结果显示，基因型指导策略与标准治疗策略相比，12个月时主要结果——心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成或复发性缺血（首次事件）（危险比0.66，p=0.056）相同。12个月时TIMI定义的严重出血或轻微出血治疗组之间相似。基因型指导策略与标准治疗策略相比，12个月时心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成或复发性缺血的时间（多发复发事件）显著减少（HR 0.60，p=0.011）。

笔者认为，TAILOR-PCI研究是迄今规模最大的评估使用CYP2C19基因检测来指导选择治疗策略的研究。虽然其主要终点没有达到在一年内降低50%，但是对主要终点的预先指定的敏感性分析发现，研究期间发生的累计主要终点事件减少了40%(95%置信区间，0.41-0.89；p=0.011)。

尽管这些结果没有达到研究者预测的效果，但是这项研究为基因引导治疗的益处提供了支持性证据，即接受基因指导治疗的患者与未接受基因指导治疗的患者相比，不良事件减少了约三分之一。并且事后分析显示，与未接受基因指导治疗治疗的患者相比，接受基因指导治疗的患者在治疗前三个月的不良事件发生率降低了近80%，这可能说明基因指导治疗的最大好处可能发生在这一高风险时期。

• 总之，虽然在生物学上根据遗传风险进行靶向治疗理论上没有任何问题，但是由于支架设计、新型抗血小板药物的快速变化以及治疗方面的其他变化，根据基因类型量身定制抗血小板治疗面临着许多复杂的情况。毫无疑问，我们需要获得更多的数据。

参考文献

1. Angiolillo DJ, Capodanno D, Danchin N, et al. Derivation, validation, and prognostic utility of a prediction rule for nonresponse to clopidogrel: the ABCD-GENE Score. J Am Coll Cardiol Intv. 2020;13:606-617.

2. Presented by Dr. Naveen L. Pereira at the American College of Cardiology Virtual Annual Scientific Session Together With World Congress of Cardiology (ACC 2020/WCC), March 28, 2020.

3. Lee CR, Sriramoju VB, Cervantes A, et al. Clinical outcomes and sustainability of using CYP2C19 genotype–guided antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Circ Genom Precis Med. 2018;Epub ahead of print.

4. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, et al. Updated expert consensus statement on platelet function and genetic testing for guiding P2Y12 receptor inhibitor treatment in percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol Intv. 2019;Epub ahead of print.

5. Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, et al. A genotype-guided strategy for oral P2Y12 inhibitors in primary PCI. N Engl Journal Med.2019;Epub ahead of print