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成果名称：PD-1抑制剂联合长程放化疗治疗局部进展期直肠癌的疗效和安全性：一项多中心Ⅱ期临床研究
Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study
发表期刊：《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduct Target Ther）（IF2023：40.8）
通讯作者：张忠涛
第一作者：杨正阳
主要作者单位：首都医科大学附属北京友谊医院
本研究是国际首个探究中低位直肠癌免疫治疗联合同步新辅助放化疗的多中心临床研究，阐明了该方案的安全性及有效性，奠定了后续进行大型多中心随机对照临床研究的基础，并为直肠癌患者获得保留直肠的长期生存提供了可能。
首都医科大学附属北京友谊医院普通分中心张忠涛教授/姚宏伟教授研究团队，在国际顶级医学期刊Nature子刊《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduct Target Ther）杂志（中国科学院/ JCR双一区，IF=40.8），发表了题为Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study（PD-1抑制剂联合加长程放化疗治疗局部进展期直肠癌的疗效和安全性：一项多中心Ⅱ期临床研究）的论文。
本研究共计筛选50例中低位直肠癌患者（46例pMMR/MSS患者完成治疗方案），在入组研究后的第1-5周接受长程放疗（50 Gy/25 f），在1-9周接收3周期的卡培他滨口服药化疗（850–1000 mg/m2），在2、5、8周分别接受替雷利珠单抗（200 mg）静脉注射治疗，在11-17周之间完成直肠癌根治手术治疗并对手术标本开展详细的病理学检查。每例患者从筛选入组到达到主要研究终点历时约6个月的时间，后续所有患者会继续跟踪随访3~5年，以获得长期生存的结果数据。
最终20例患者获得病理完全缓解（pCR），即经手术后的病理检查直肠肿瘤全部退缩消失；所有手术患者的术后病理检查显示，经新辅助放化疗联合PD-1抑制剂治疗后的肿瘤退缩分级（TRG，按照国际抗癌联盟第8版分级标准）0、1、2、3级比例分别为43.5%、32.6%、19.6%、4.3%。目前的传统新辅助放化疗方案的pCR率约为12%-15%，本研究所采用的新疗法可将该其pCR率提升至原有的3倍左右，大幅降低了直肠癌患者的手术后局部复发风险，并有可能延长患者的生存时间。这种新疗法的客观缓解率为76.1%，没有患者在治疗期间出现疾病进展。
本研究还留取了患者治疗前后的血液、粪便及肿瘤标本做了进一步的对比分析，接受该新疗法治疗后的患者免疫微环境存在明显的变化，其中PD-1+细胞明显减少，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、T细胞耗竭、PD-1阳性TAMs和PD- 1阳性M2型TAMs显著降低，这可能与良好的治疗效果有关。
结直肠癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一。约70%的直肠癌患者初诊时即为局部进展期，对于局部进展期直肠癌，国内外指南均推荐进行新辅助放化疗+外科手术作为标准的治疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤治疗中逐渐成为新的热点，但直肠癌中仅约5%的患者是免疫治疗敏感型，而95%的直肠癌则为免疫治疗不敏感型。研究显示，放疗能够重塑肿瘤的免疫微环境，释放肿瘤新生抗原，促进肿瘤从“免疫治疗不敏感型”向“免疫治疗敏感型”转化，因此放疗联合免疫治疗可以获得良好的协同抗肿瘤效果，这为直肠癌的传统治疗模式提供了新的治疗选择。
张忠涛教授及姚宏伟教授指出：长程新辅助放化疗联合免疫治疗在局部进展期中低位直肠癌患者中获得了不错的治疗效果，肿瘤明显退缩，且患者耐受性良好，同时还利用留取的各种标本研究了治疗前后的血液循环肿瘤细胞以及肿瘤免疫微环境的变化。上述结果为进一步推动该治疗方案的大型多中心随机对照研究提供了基础，甚至可能为更多的直肠癌患者获得长期生存并保留直肠的可能。本研究的创新性在于挑战了传统治疗范式：通过免疫强化实现更高pCR率，为器官保留提供可能。其生物学意义在于证实放疗与免疫治疗的时空协同性——放疗后肿瘤抗原暴露可能扩大免疫治疗应答人群。但需注意：①样本量较小且缺乏随机对照；②中位随访15个月，远期生存及局部控制数据尚需验证。
主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院党委常委、副院长，国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任、普外中心专家，首都医科大学普通外科学系主任，首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗及研究中心主任，中华医学会外科学分会副主任委员兼结直肠外科学组组长，中国医师协会外科医师分会副会长，中国医学装备协会外科装备分会会长等。主要研究方向为微创结直肠外科、减重代谢手术以及相关并发症，消化系统肿瘤的发病机制及诊疗新技术。承担国家自然科学基金、科技部重大专项等多项课题。担任中华医学会系列期刊《国际外科学杂志》主编，Chinese Medical Journal和《中华外科杂志》副主编。在Journal of Hematology & Oncology，Nature Communications，Cell Reports，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇成果。获卫生部突出贡献中青年专家、北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人等称号。
主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院（国家消化系统疾病临床医学研究中心）普外分中心教授，胃肠外科主任，首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗及研究中心副主任。中华医学会外科学分会结直肠外科学组委员兼秘书，中国研究型医院协会结直肠肛门外科专业委员会副主任委员，中国医师协会结直肠肿瘤分会常委兼TaTME专业委员会主任委员。致力于胃肠肿瘤的外科手术学、肿瘤学以及功能学研究。主持北京市优秀人才项目、国家卫健委卫生健康数据出境安全评估管理研究、首都卫生发展科研重点项目、北京市医院管理中心“扬帆”计划等多项研究基金。以第一或通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy，Gastroenterology，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇研究成果。曾被新疆党委和人民政府评为“优秀援疆干部”，荣立个人二等功等称号。
主治医师。现任中国医疗保健国际交流促进会转移肿瘤治疗学分会副秘书长，北京医师协会结直肠疾病专科医师分会理事，中日医学科技交流协会消化外科分会委员。主要研究方向为消化道恶性肿瘤的临床与基础研究。承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等多项课题。担任Nano TransMed、Extracellular Vesicles and Circulating Nucleic Acids（EVCNA）、Research杂志青年编委，在Signal Transduction and Targeted Therapy，Trends in Cancer,Med，Small，Biomaterials,等国际知名期刊发表多篇成果。
首都医科大学附属北京友谊医院普外中心，是国家消化系统疾病临床医学研究中心、消化健康全国重点实验室。张忠涛教授/姚宏伟教授研究团队自2020年开始关注并发起新辅助放化疗联合免疫治疗中低位直肠癌的系列研究，本研究也是目前国际上报道的首个探究中低位直肠癌免疫治疗联合同步新辅助放化疗的多中心临床研究。目前该研究团队已经开展及正在开展的研究项目有5项（国际临床研究clinicaltrials.gov注册号：NCT04911517、NCT05245474、NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987），旨在为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌（肿瘤距肛缘≤10cm）患者提供最合适的治疗方案，达到降低局部复发率，延长患者生存期，保留肛门、保留直肠甚至于免于外科手术的目的，减少治疗的总费用，提升医疗资源的利用率。
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
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