2018年已经向我们走来。在新的一年中，医学领域将会涌现出更多学术成果。中国医学论坛报和全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安公司合作，聚焦发病人数多、疾病负担重的10个学科——风湿免疫、感染、肝病、呼吸、精神、肾病、神经、消化、心血管、肿瘤，梳理出2018年即将完成的重要临床试验（数据更新至发稿时间），并邀请各领域知名专家就这些研究进行点评。通过分析和点评，我们或许可以对目前临床上一些悬而未决的重要问题做出回答。

• 本期点评专家

上海市公共卫生临床中心卢洪洲教授

• 2018年感染病学领域治疗研发热点概览

图 感染病学领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要分布

经检索科睿唯安Cortellis临床试验数据库，感染病学领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要集中在1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、乙型肝炎病毒感染、结核分枝杆菌感染、脊髓灰质炎病毒感染等。

我们综合考虑各疾病的患病率和研发投入力量，选择研究数量最多的疾病——HIV-1感染，并对其中研究规模（纳入研究人数、研究中心数量）位居前3位的研究进行分析，并特邀上海市公共卫生临床中心卢洪洲教授进行点评。

• HIV感染/AIDS的治疗现状

自1981年6月发现首例成人获得性免疫缺乏综合征（AIDS）病例至今，全球约有7800万（7100万～8700万）人感染HIV，3500万（2960万～4080万）人死于HIV感染相关疾病。

高效抗逆转录病毒疗法（HAART）治疗HIV感染是现代医学的巨大进步之一，由此HIV感染已从致死性疾病转变为需长期治疗管理的慢性疾病。基于目前最新研究证据，国际指南推荐：HIV感染者被确诊后应当立即启动HAART，并长期治疗。目前，我国及大多数发展中国家一线HAART方案通常包括两种核苷（酸）类反转录酶抑制剂（NRTI）加上一种蛋白酶抑制剂（PI）或非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）。这种经典的三联方案尽管可以长期抑制病毒复制，但同时存在患者所需服用药物较多，药物-药物以及药物-食物相互作用时常发生，且接受长期治疗的患者有药物相关不良反应发生风险。上述因素被认为是影响患者服药依从性乃至导致病毒学失败和耐药的重要原因。随着HIV感染疾病模式的转变，HAART治疗过程中不良反应、耐药、依从性问题等日渐成为患者和专家关注的热点，当今抗HIV药物相关研究也围绕着如何解决上述问题展开。

问题：HAART升级“组合拳”，能够打好抗艾战役吗？

• 以TAF为骨干药物的HAART方案的效果及安全性可期

研究1：在2018年即将完成的HIV-1相关Ⅲ期临床试验中，由南非开展的“一项96周、随机、Ⅲ期、非劣效性研究：在HIV-1感染者中，比较一线HAART方案——多替拉韦（DTG）+替诺福韦艾拉酚胺（TAF）+恩曲他滨（FTC）与DTG+富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）+ FTC以及依非韦伦（EFV）+ TDF +FTC的疗效及安全性”的临床试验规模最大，共计招募患者1110人，由3个中心参与。

卢洪洲教授：目前抗HIV药物分为六类，NRTI药物作为骨干药物地位不可替代，长久以来TDF因其抑制病毒作用强而被各指南推荐为一线治疗药物。然而，长期临床实践发现，TDF治疗可导致骨和肾脏相关疾病发生。尤其对于老年人等特殊HIV感染人群，上述TDF不良反应是导致HAART治疗中断的重要原因，亟需研发新一代强效NRTI作为替代。

与TDF相似，TAF同为替诺福韦（tenofovir）前体药物，具有强效抑制HIV病毒作用。然而，由于代谢途径所不同，TAF（每日25 mg）相较于TDF（每日300 mg）在抗HIV作用相当的条件下所需剂量减低，由此药物安全性也随之得到改善。TAF上市前临床研究结果显示，TAF与TDF治疗后HIV病毒抑制率相当，但TAF治疗组在血清肌酐、肾小球滤过率（eGFR）和骨密度方面评估中展现出良好的安全性。

该研究共计划招募受试者超过1000人，该研究旨在系统评估TAF和TDF为骨干药物的HAART方案用于HIV-1感染者治疗的疗效和安全性。由于该研究参与人数多且年龄分布范围广包括儿童（12岁以上）、中青年人和老年人，期待该研究结果可为今后HAART个体化治疗方案制定提供依据。

• HAART固定剂量复合剂（FDC）将成未来治疗趋势

研究2：在2018年即将完成的HIV-1相关Ⅲ期临床试验中，由美加等多国参与的“一项Ⅲb期、随机、双盲研究：在病毒学抑制HIV-1成人感染者中，比较转换为FTC/利匹韦林/TAF固定剂量复合剂（FDC）与持续给予NNRTI方案依非韦伦（EFV）/FTC/TDF的FDC的疗效和安全性”的临床试验规模位列第2，共计招募患者881人，由119个中心参与。

研究3：在2018年即将完成的HIV-1相关Ⅲ期临床试验中，由荷兰、英国、德国、加拿大、瑞典、美国、法国等多国参与的“一项Ⅲ期、随机、双盲研究：在HIV-1阳性、ART初始治疗的患者中，比较埃替格韦/cobicistat/FTC/TAF（Genvoya，E/C/F/TAF）FDC与埃替格韦/cobicistat/FTC/TDF（Stribild，E/C/F/TDF）的FDC的疗效及安全性”规模位列第3，共计招募患者872人，126个中心参与。

卢洪洲教授：随着HIV感染由急性致死性疾病向需长期治疗的慢性疾病模式的转变，HIV感染者长期生活质量得到患者及社会的关注。HAART诞生之初又被称为“鸡尾酒疗法”，顾名思义，即为需多种不同作用类型的药物协同抑制HIV病毒复制。按治疗方案，HIV感染者每日需要定时服用不同药物，由此所造成的心理和生理不适被定义为药片负担（pill burden）。

近年系统荟萃分析研究结果表明：减少每日服用药片数量和服药次数均有助于提高HIV感染者治疗的依从性，并间接与病毒抑制率等疗效指标相关。而为了减轻HIV感染者药片负担，药物生产厂商和临床医师及研究人员长期合作致力于优化HAART治疗方案和药物。例如，早期上市“Truvada”就是将TDF和FTC合二为一的FDC。目前，国外已上市的“Stribild”更是将指南一线推荐的抗HIV药物包括整合酶抑制剂（埃替格韦）、NRTI（FTC、TDF）和增效剂（cobicistat）整合为单片药物，实现每日仅需服用一片药物即可达到理想治疗效果的目标，为改善HIV感染者生活质量提供了重要的保障。

近年，国际范围内启动多项大规模临床研究，评估不同FDC药物在抗HIV治疗中的疗效和安全性。从抑制HIV病毒作用方面来看，上述两项研究初步结果表明，新型FDC药物并不弱于传统HAART治疗方案。基于这些Ⅲ期研究的积极数据，FDC药物应用将是未来HIV感染治疗发展的趋势之一。

我们期待在未来相关临床研究中，进一步评估长期应用FDC药物在提高患者依从性及减低相关不良事件和耐药风险相关获益，为优化HAART治疗方案提供可靠依据。

• 国内药物选择有限，个体化治疗仍是挑战

卢洪洲教授：目前，在我国NRTI新型药物TAF仍处于上市前临床试验阶段，而每日单片服药的FDC药物也未上市。受限于此，我国目前指南所推荐的一线HAART方案仍以2NRTI[TDF+拉夫米定（3TC）]联合1NNRTI（EFV）的多药联合治疗为主，较新型药物如整合酶抑制剂作为二线药物，尚未得到广泛使用。同时，随着我国HIV感染者HAART治疗率上升和治疗时间延长，HAART药物所带来的负担及副作用对于患者提高长期生活质量的要求之间的矛盾日益突出。在现阶段我国HAART药物选择有限的条件下，如何针对不同患者人群特征进行个体化治疗方案优化显得尤为重要，这需要结合医师临床经验和相关临床研究所提供的证据。此外，如何在我国HIV感染者治疗过程中加强更具针对性的随访，并及时发现和解决治疗中存在的问题，也是值得相关专业医师思考的问题。（邢英  整理）

本文来自中国医学论坛报“2018医学十大学科（疾病）即将回答的临床问题”专题策划，文中临床试验数据来自全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安（Clarivate Analytics）。