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概述
肺动脉高压（PH）是一类由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺循环血管阻力升高，最终发生右心衰竭甚至死亡的临床和病理生理综合征。预后不佳。
近年来，PH发病机制研究领域取得了突破性进展，PH的治疗包括一般性治疗、支持性治疗、靶向药物、介入治疗、终末期肺移植或心肺联合移植、外科肺动脉内膜剥脱术（CTEPH）等方面。PH靶向药物自问世以来，至今已有超10种新型靶向药物。现阶段国内常用的靶向药物主要作用于内皮素通路、一氧化氮通路和前列环素通路，但是上述通路药物主要用于第一大类（动脉性肺动脉高压PAH）和第四大类（慢性血栓栓塞性肺动脉高压CTEPH）肺动脉高压患者中，通过靶向药物联合协同治疗，PAH和CTEPH患者心功能、6分钟步行距离等功能指标以及肺循环血流动力学能够得到显著改善。在第二大类、第三大类以及第五大类PH患者靶向药物应用证据级别有限。
控制摄入液量、预防感染、心理疏导支持、健康教育、女性避孕、绝经后激素替代、体力活动与专业指导下的康复治疗。
吸氧、抗凝药、利尿剂、地高辛和其他心血管药物以及针对贫血治疗等。
钙通道阻滞剂和靶向药物两方面。
1.钙通道阻滞剂（CCB）
CCB仅对少数急性肺血管扩张试验阳性的特发性肺动脉高压患者有效。急性血管反应试验阳性患者建议给予足量CCB治疗，CCB包括硝苯地平、氨氯地平和地尔硫卓。心率偏慢者考虑应用硝苯地平和氨氯地平，心率偏快者倾向于应用地尔硫卓。因CCB药物有心率增快、头晕、低血压和周围性水肿等副作用，应缓慢增至最大耐受剂量。
未进行急性血管反应试验或反应试验阴性患者，不建议使用CCB类药物。在其他类型动脉性肺动脉高压中，不推荐使用CCB。
2.内皮素受体拮抗剂
（ERA）
内皮素-1是一种主要由内皮分泌的小分子物质，是强效内源性血管收缩剂，与肺动脉平滑肌细胞中的内皮素受体A和B结合，引起血管收缩，促进内皮细胞有丝分裂。ERA通过选择性或非选择性拮抗内皮素受体，阻断内皮素-1的活性，扩张肺动脉血管。常见药物有：波生坦、安立生坦和马昔腾坦。
波生坦：内皮素受体A、B双重拮抗剂。作为全球第一款口服治疗肺动脉高压药物，于2006年在中国上市。BREATHE-1等5项RCT研究证实其可以显著改善PAH（IPAH、CTD-PAH和艾森曼格综合征）运动耐量、心功能分级、肺血流动力学，并且减少临床恶化时间发生率。常见不良反应是肝损伤，在减量或停药后，肝功能一般均可恢复。因此，服药期间，动态随访肝功能。
安立生坦：选择性内皮素受体A拮抗剂。ARIES经典研究奠定安立生坦在改善IPAP、CHD-PAH及HIV-PAH等PH患者症状、运动耐力以及血流动力学中的重要地位。BREATHE等5项RCT研究证实其可以显著改善PAH（IPAH、CTD-PAH和艾森曼格综合征）运动耐量、心功能分级、肺血流动力学，并且减少临床恶化时间发生率。相比波生坦，肝功能损伤发生率低，部分患者有外周性水肿不良反应。
马昔腾坦：新一代内皮素受体A、B双重拮抗剂。有研究显示，相比波生坦，马昔腾坦具有受体亲和力强以及组织穿透力，作用强度、持续时间均表现较强的效应，对肝功能影响较小，不易受食物影响和药物相互作用。SERAPHIN 研究证实马西替坦可提高PAH 患者的运动耐量，临床恶化和死亡事件发生率降低45%。OPTIMA研究旨在评估马昔腾坦联合他达拉非作为初始联合用药，给PAH患者带来获益。服用方法：10mg/次/日，每日固定时间服用。主要不良反应：贫血、头痛。
近年来，大量临床研究研究表明ERA单药或联合治疗均能显著降低患者疾病恶化/死亡风险和因PAH导致的死亡率或住院率，改善患者6MWD、WHO功能分级、血流动力学参数。
3.5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂
一氧化氮（NO）是重要的血管扩张因子，通过调节L精氨酸-一氧化氮- cGMP浓度到达扩血管效应，维持肺血管正常结构和肺循环的低阻力状态。常见药物：西地那非、他达那非、伐地那非等。PDE-5抑制剂均能改善患者6MWD、WHO功能分级以及血流动力学，从而延长患者生存率。
西地那非：临床研究证实西地那非在改善PAH患者运动耐力、血流动力学以及症状。主要副作用主要是与扩血管相关（脸部潮红、头痛、黏膜出血等）。
他达那非：相比西地那非，半衰期相对较长，不良反应与西地那非相似。
伐地拉非：EVALUATION 研究表明，伐地那非片可以改善PAH 患者的运动耐量、血流动力学也可延长临床恶化时间，但该研究受限于样本量少，目前仍需要进一步研究。
4.可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（sGC激动剂）
利奥西胍作为一种sGC激动剂，可单独或与NO协同提高血浆中cGMP水平，引起血管舒张、改善血管重塑。研究表明，利奥西呱能明显改善PAH患者运动耐量、血流动力学、心功能分级，降低临床恶化事件发生率。利奥西胍和PDE5抑制剂联合使用可导致严重低血压，应避免联合使用。另有研究显示治疗反应不足的PAH患者可能从PDE5抑制剂转换为利奥西呱的治疗中获益。
5.前列环素类似物和前列环素受体激动剂
前列环素主要由内皮细胞分泌，是一种天然血管内皮细胞产生的血管扩张剂，可抑制血小板聚集，保护内皮细胞功能。研究表明PAH患者肺动脉中前列环素合成酶的表达下降，尿中代谢水平降低，人工合成的前列环素类似物可用于治疗PAH。此类药物包括贝前列素、依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔及司来帕格等，均能降低恶化/死亡事件的风险，提高6MWD，改善WHO功能分级等。
① 贝前列素：是第一个化学性稳定且可口服的前列环素类似物，ALPHABET 研究和一项美国的研究显示该药物可以改善患者运动耐量，但其效果只能维持3~6 个月，且不能改善患者的血流动力学。
②依前列醇：半衰期短（3~5min）。使用时需要通过导管静脉泵入。该药物可改善IPAH 和硬皮病相关性肺动脉高压患者的症状、运动耐量和血流动力学。严重不良事件主要与用药方式有关，包括局部感染、导管阻塞等。目前静脉使用依前列醇已获准。
③伊洛前列素：是化学性相对稳定的前列腺素类似物。可改善PAH 和CTEPH 患者的症状、运动耐量和血流动力学。药物耐受性可，副作用主要为脸红及下颌痛。
④ 曲前列尼尔：化学稳定性好，可在室温下静脉、皮下应用。皮下应用该药物可以改善PAH 患者的症状、运动耐量和血流动力学；FREEDOM 研究结果表明口服曲前列尼尔不能改善PAH 患者的运动耐量；还有研究证实吸入该药物也可以治PAH，目前证据支持有限：曲前列尼尔 起始剂量1.25ng/Kg/分，逐渐增加至常用剂量20~40ng/Kg/分。最常见的不良事件是输注部位出现疼痛，以及潮红、头痛、低血压、恶心呕吐、腹泻。
⑤ 司来帕格片：作为一种口服高选择性前列环素受体激动剂，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并可能抑制人肺平滑肌细胞的增殖、肺血管壁的增厚。不良反应：头痛、消化道症状、下颌疼痛、肌痛、关节痛、面部潮红。
6.其他
研究发现，血小板源性生长因子和c-KIT 信号在肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞增殖中具有重要的作用。有研究发现，伊马替尼可通过抑制血小板源性生长因子和c-KIT 信号通路改善PAH 患者（接受至少2 种靶向药物的背景治疗）的运动耐量及血流动力学，但有发生硬脑膜下出血的风险。另外， Sotatercept是一种激活素抑制剂，由ActRIIA的细胞外结构域与人IgG1的Fc部分组成的可溶性融合蛋白，通过选择性地结合和捕获ActRIIA和类似受体的配体，Sotatercept恢复PAH中促增殖和抗增殖信号之间的平衡。STELLAR研究显示在背景药物治疗的前提下，通过每三周一次皮下注射Sotatercept，Sotatercept治疗在改善肺血管阻力（PVR）和运动能力（通过6分钟步行距离（6MWD）评估）方面优于安慰剂。
靶向药物联合治疗
三项大型随机试验表明，联合治疗的初始治疗比单一药物的初始治疗更能改善临床结果。联合肺血管舒张剂治疗包括同时开始多种治疗，或在基线时开始的单一药物中连续添加数周的一种或多种额外药物。几项大型随机临床试验和随后的荟萃分析支持联合治疗作为PAH的一线治疗。根据指南推荐，既往未接受过PAH治疗的患者，如果通过风险评估，其死亡风险为低至中等，且不符合血管反应性标准，则应开始口服联合治疗。研究表明，与安慰剂和/或单药治疗相比，安立生坦和他达拉非的口服组合，马昔腾坦依序添加到PDE5抑制剂中，司来帕格依序加入到PDE5抑制剂和/或内皮素受体拮抗剂中，或口服曲前列素依次添加到磷酸二酯酶5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和/或内皮素受体拮抗剂中，可改善患者预后。如果3-6个月内未能实现危险分成降至低风险，建议添加前列环素类似物。联合治疗，包括静脉注射前列环素，建议用于风险分层最初归类为高风险的患者。在非常低风险的人群中或在单药治疗稳定超过1至2年的患者中可以考虑单药治疗。
PAH是一类进展性疾病，大多数患者需要使用靶向ERA、PDE5i和前列环素通路药物联合治疗，根据临床和血流动力学参数进行风险分层，早期联合干预对于改善预后至关重要。PAH发病机制和病理生理过程非常复杂，涉及氧化应激、炎症因子激活、TGF-β信号通路失衡、免疫失衡等。目前，也展现出一些新型药物，如Sotatercept、抗IL-1、抗IL-6疗法等在PAH中的作用，但仍需要进一步研究。
以下哪些药物可用于肺动脉高压的舒血管治疗（多选）:
A.安立生坦
B.利奥西胍
C.司来帕格
D.普罗帕酮
波生坦是——（单选）
A.钙通道阻滞剂
B.内皮素受体拮抗剂
C.磷酸二酯酶5抑制剂
D.可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂
作者复旦大学附属华山医院 古丽 周代兵
审阅 李圣青教授
李圣青教授
复旦大学附属华山医院呼吸科主任
医学博士，教授/主任医师，博士生导师
2008年赴美国明尼苏达大学做博士后研究两年半；2011年初赴美国Rochester市Mayo医院进修半年；2017年在美国MD. Anderson进修肿瘤多学科诊疗；2018年在美国哈佛医学院进修危重症医学
2020年获全国抗击新冠先进个人；国家卫生健康委抗击新冠先进个人
2020年获中国医师协会优秀呼吸医师奖
中国医师协会整合呼吸专业委员会委员
中国生理学会 呼吸生理专业委员会委员
中华医学会呼吸分会肺栓塞与肺血管病学组委员
上海医学会呼吸分会委员兼肺血管病学组组长
上海康复医学会呼吸康复分会副主任委员
主持国家自然科学基金课题面上项目6项，国自然重点专项1项
主持国家重大新药创制子课题1项；主持国家“十一五”科技支撑计划子课题1项
主持军队2110重大课题1项
主持上海市超限制造子课题1项；主持上海市申康临床技术提升重大项目1项；主持上海市科委医学创新研究专项1项
发表肺栓塞、肺动脉高压和肺癌研究论文60余篇，其中SCI论文60余篇
主编专著7部，参编专著6部
申请发明专利4项
主攻呼吸危重症、肺癌与肺血管病的临床与基础研究
李圣青教授 每周二、周四下午 复旦大学华山医院总院门诊7楼 特需门诊；每周三下午 总院门诊7楼 肺血管病MDT门诊
原创内容，转载须授权
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