现病史

2岁3月女性儿童，主诉反复发热2年余，腹痛1月。

既往史

生后反复发热，既往反复口腔溃疡；有IVIG输注史；余无特殊。

个人史

出生史：G2P2，足月顺产，BW3400g，无窒息抢救史。喂养史、生长发育正常。按时按序接种疫苗，否认接种不良反应。

家族史

父亲患有强直性脊柱炎，余无特殊。

辅助检查

（1）体格检查

体温39℃，生命体征平稳，神清，精神可，口唇稍苍白，头颈部及胸前散在红疹伴脓点，部分已结痂，双侧颈部可触及黄豆大小淋巴结，咽充血，扁桃体无肿大，心肺查体无殊，腹部柔软无压痛，肝脾肋下未触及，四肢肌力、肌张力正常，关节无红肿，神经系统查体阴性。

初步诊断

1、发热（待查）；2、感染性发热；3、皮肤感染；4、自身炎症性疾病？5、中度贫血。

诊治经过 

1、感染性与非感染性疾病鉴别诊断

1）患儿反复发热，血常规白细胞升高至（29-38）×10⁹/L ，CRP、SAA、PCT显著升高，但病原学检查细菌、真菌、病毒、分枝杆菌检测均阴性，仅PCT轻度升高。呼吸道、消化道、泌尿道及神经系统检查均未发现病原学直接证据，结合既往抗感染治疗有效及消化道黏膜受累情况，考虑是否存在肠源性感染。 

2）非感染性疾病方面，排除了药物热、人为性发热及中枢性发热。肿瘤方面，血涂片、肿瘤标志物、头颅影像学检查、骨扫描及骨髓穿刺均正常，实体肿瘤及血液系统肿瘤依据不足。 

3）自身免疫性疾病方面，虽患儿反复发热、伴皮疹及口腔溃疡，HLA-B27曾阳性且父亲有强直性脊柱炎病史，但复查HLA-B27阴性，自身抗体、补体及类风湿因子正常，关节超声虽提示双踝双肘关节滑膜增厚伴少量积液，但体格检查关节及四肢肌力正常，SLE/JIA等结缔组织病依据不足。自身炎症性疾病方面，患儿有炎症反复发作，临床表现包括发热、皮疹、肝脾肿大、小肠结肠炎，入院后炎症指标明显升高，腹部增强CT提示小肠肠壁略增厚，胃肠镜检查提示直肠结肠及小肠多发溃疡，小肠镜病理提示结直肠慢性炎症，自身炎症性疾病不能完全除外，遂完善全外显子组测序（WES）协助诊断。

4）目前自身炎症及感染均需考虑，给予广谱抗生素头孢哌酮/舒巴坦抗感染，但病情未明显好转，加用非甾体抗炎药布洛芬后，体温及炎症指标略好转，但不久再次出现体温反跳及炎症指标上升，同时精神萎靡。

2、免疫功能评估与进一步诊断

1）鉴于患儿病情反复，且早期起病频繁、多次严重感染、病情迁延不愈，存在多条原发性免疫缺陷病（PID）预警症状。

2）完善淋巴细胞亚群以及免疫球蛋白的常规免疫功能评估，结果显示淋巴细胞亚群绝对计数以及百分比基本正常，免疫球蛋白也均在正常范围之内，重症联合免疫缺陷以及抗体缺陷依据不足。

3）整理血常规结果发现患儿每次病程均以白细胞显著升高、中性粒细胞为主，且未生病期间血常规白细胞也未降至正常范围。

考虑白细胞增多原因，排除药物反应、自身免疫性疾病、血液系统疾病等因素后，结合患儿特征，考虑是否存在吞噬细胞功能缺陷。

完善相关检查，中性粒细胞绝对计数大于1.5×10⁹/L，先天性中性粒细胞减少症依据不足；呼吸爆发功能试验刺激指数正常，慢性肉芽肿病依据不足。追问病史，患儿无脐带延迟脱落情况，不太符合白细胞黏附缺陷症Ⅰ型，但CD18分子检测结果显示CD18分子表达缺失，结合临床表型及免疫表型，考虑诊断白细胞黏附缺陷症Ⅰ型，待基因检测进一步明确诊断。 

3、病情解释与最终诊断

1）文献报道：对于患儿肠道多发溃疡，经文献检索发现，白细胞黏附缺陷症Ⅰ型（LAD-Ⅰ型）存在自身免疫并发症的高风险，有文献报道部分患者自身抗体阳性，伴有口腔溃疡、小肠结肠炎、肛周脓肿及肛瘘形成等，且感染也可引起局部高炎症反应导致溃疡形成，易被误诊为自身免疫及自身炎症性疾病。  

2）最终诊断：最终用一元论解释患儿病情，考虑诊断原发性免疫缺陷病白细胞黏附缺陷症Ⅰ型。给予加强抗感染及肠道对症治疗，抗生素升级，肠道予小檗碱、肠内营养、美沙拉嗪抗炎治疗。患儿体温逐渐恢复正常，CRP、SAA、白细胞等炎症指标逐渐下降，血红蛋白逐渐上升，1个月后复查肠镜较前明显好转，溃疡消失。基因检测显示ITGB2基因复合杂合突变，确诊原发性免疫缺陷病白细胞黏附缺陷症Ⅰ型，转血液科行造血干细胞移植治疗成功。

病例总结

白细胞黏附分子缺陷病

1、疾病特点

（1）发病机制

在感染时，白细胞需从血管向组织迁移，这一过程包括滚动、激活、黏附三个阶段。黏附过程中，整合素转化为活性形式，牢固黏附进入组织局部。白细胞黏附缺陷症Ⅰ型最为常见，其编码基因是ITGB2，所合成的CD18分子表达明显降低，导致白细胞虽在血循环中明显增多，但不能进入组织局部，感染时组织局部往往无化脓表现。Ⅱ型主要是滚动阶段选择素配体的缺陷，Ⅲ型是激活阶段，除影响白细胞激活外，还会影响血小板活化，Ⅲ型病例除白细胞增多外，会有出血情况。

（2）临床特征

白细胞黏附缺陷症常见典型临床特征包括出生后脐带脱落延迟，2/3以上患者可出现，通常脐部超过2-3周仍未脱落，还会有脐炎表现，反复感染累及皮肤黏膜口腔，伤口愈合缓慢。血常规白细胞增多常见，无感染时白细胞计数可高于正常值2-3倍，感染时甚至可高达（50-60）×10⁹/L。

（3）诊断及治疗

白细胞黏附缺陷Ⅰ型依据典型临床表现，CD18分子表达检测及基因检测可快速诊断。ITGB2基因突变类型以错义突变为主，其次有无义突变、剪接位点突变及缺失突变。CD18分子表达检测是重要依据，绝大多数患者CD18表达缺失。流式细胞术检测CD18表达可分为完全不表达（＜2%）、部分表达（2%-30%）及变异型（≥30%）。近期印度大样本研究显示，变异型和完全不表达或部分表达的患者相比，生存率有显著差异，完全不表达或部分表达患者总体生存率仅14%，确诊后应尽早进行异基因造血干细胞移植。变异型患者发病年龄通常较大，以皮肤感染为主要表现，文献报告造血干细胞移植成功率可达73%左右。

2、结合本病例分析

从本病例诊疗过程可知，白细胞增多是重要诊断线索，发热期白细胞计数可升至（30-40）×10⁹/L以上，缓解期仍持续高于正常参考范围。血常规发现白细胞增多时，需明确具体增多的细胞亚群，本病例以中性粒细胞增多为主。中性粒细胞增多可分为反应性与克隆性两类，反应性因素包括感染、炎症、药物及应激反应等，克隆性因素见于骨髓增殖性肿瘤及实体瘤相关副肿瘤综合征，此外需注意原发性免疫缺陷病如白细胞黏附缺陷症也可导致中性粒细胞增多。

基于宿主免疫缺陷特征分析，结合病原谱调整抗感染方案至关重要。白细胞黏附缺陷症患者易感细菌和真菌感染，本病例结合患者肠道溃疡特征，判断主要感染途径为肠道，调整抗肠道菌群治疗方案后，取得良好疗效。