作者：复旦大学附属华山医院神经内科

张包静子 周磊 全超

2021年发表的关于多发性硬化（MS）的研究展现了一个正在转型的领域。既往阻断急性炎症的研究逐渐转向疾病的起源和预防，以及残疾进展和改善的生物学基础。¹

感染与多发性硬化

在瑞典人群登记（由约250万个体组成）中，医院确诊的感染——尤其是但不限于单核细胞增多症——与随后诊断MS的风险增加相关（风险比为1.2–1.9，取决于具体感染类型）。²越来越多的间接证据表明：在一定的情形下，感染可能触发疾病。这些数据也与以下现象相关：即在许多情况下，MS的“生物学发病”是在青春期后的青少年，通常是在临床发作前几十年。

新的精简的磁共振扫描方案

MS磁共振成像(MAGNIMS)研究组、MS中心联盟(CMSC)和北美MS协作组(NAIMS)于2021.2发布了其首个神经影像学联合建议。他们精简后的用于诊断MS的脑部MRI扫描方案仅包括轴位T2-加权、矢状位3D T2 FLAIR和轴位钆增强T1加权序列。钆增强不再是MS常规随访的推荐。这些变更可更好地使检查标准化，使扫描质量更高耗时更短，并提高准确性。这一建议结合了MRI机器制造商的贡献，因此预计会将其转化为临床扫描仪上预装的方案。³

Bruton酪氨酸激酶抑制剂治疗MS的研究正如火如荼地进行

2021年还发表了几项重要的2期研究。期待已久的一项针对接受静脉内间充质干细胞治疗的活动性MS患者的交叉研究，结果表明，虽然输注耐受性良好，但钆增强病灶未减少。虽然早期间充质干细胞的研究表明这种疗法具有免疫调节和神经保护作用。⁴ 同时，在活动性MS患者中，Bruton酪氨酸激酶抑制剂托拉替尼的试验结果证实其有效地阻断了新病变的形成。⁵ 重要的是，由于托拉替尼穿过血脑屏障，它也可能作用于中枢的B细胞和髓系（包括活化的小胶质细胞）细胞；因此，我们热切期待它对进展型多发性硬化及其替代标志物（包括MRI检测到的慢性活动性病灶）的潜在效果。三项新一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂的3期研究正在进行中，有幸的是，华山医院脱髓鞘团队也加入了托拉替尼的全球研究中。

慢性活动性病灶的转录组研究与新的治疗可能

慢性活动性白质病变仍然是一个快速发展的热点，慢性活动性病变在MRI上可通过特征性的顺磁边缘（以含铁的小胶质细胞为标志）检测到。一项涉及7个尸检病例的慢性活动性病灶和对照脑区的65000个脑细胞单元的转录组研究，已经确定了参与炎症损伤扩大和消退的小胶质细胞和星形胶质细胞，并涉及可能适合治疗干预的通路，包括抑制经典补体通路（尤其是C1q）。⁶ 重要的是，顺磁边缘的特征是动态的，以约7年的半衰期褪色；这一发现为旨在加速阴燃型炎症消退的2期临床研究提供了新的可能性。

MS中的坏死性凋亡与TNF通路

慢性炎症促进神经轴突变性是众所周知的，但多发性硬化中神经元的确切死亡方式，以及这种死亡是否可以预防是未知的。对于多发性硬化尸检样本和软脑膜炎症和膜下皮质脱髓鞘大鼠模型的分析揭示了一种细胞死亡的方式：坏死性凋亡。⁷ 坏死性凋亡是由肿瘤坏死因子(TNF)介导的，通过TNF受体1和下游激酶（如RIPK1）传递信号。目前正在动物模型和早期临床试验中研究该信号，作为多发性硬化和神经退行性疾病中更广泛的潜在治疗靶点。

COVID-19与MS

2021年最大的事件仍然是COVID-19。在一项北美登记研究中，2020年4月至12月报告了1626例多发性硬化合并感染SARS-CoV-2的患者，其中男性、高龄、心血管疾病和肥胖与COVID-19重症转化及死亡相关。活动能力受限使感染后死亡几率高25倍。抗CD20治疗的患者感染后住院风险增加，但接受机械通气或死亡风险未增加。近期使用类固醇与住院和死亡风险增加相关。⁸

是否那些正在接受疾病修正疗法，尤其是抗CD20单抗治疗的患者，可以获得SARS-CoV-2疫苗保护是一个关键问题。在一项研究中，一半以上使用ocrelizumab者在接种COVID-19 BNT162b2疫苗(Pfizer–BioNTech)后未检测到SARS-CoV-2抗体，而所有未接受疾病修饰治疗的多发性硬化个体和所有健康志愿者均检测到SARS-CoV-2抗体。然而，SARS-CoV-2特异性T细胞的数量不受ocrelizumab治疗的影响。缺乏抗体是否会降低对病毒的保护作用仍有待观察。⁹

2021年，多发性硬化症和COVID-19之间发生了一次偶然的交集：靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)的mRNA疫苗。¹⁰ 该疫苗触发了调节性T细胞的发育，并抑制了MOG或其他髓鞘肽在小鼠中诱导的实验性自身免疫性脑炎，体现了旁路耐受。如果COVID-19大流行中产生的治疗进展也被用于治疗多发性硬化，甚至可能治愈多发性硬化症，那么这是否值得关注？

华山医院神经内科脱髓鞘专业组2021工作概述

2021年，华山医院神经内科脱髓鞘亚专业组继续总结和探索，完成了一系列研究工作。

2021年1月，研究团队在神经科国际顶尖杂志《英国医学杂志（The British Medical Journal）》子刊《神经病学，神经外科学与精神病学杂志 (Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry)》上发表了题为“视神经脊髓炎谱系病：妊娠相关发作及其危险因素（Neuromyelitis optica spectrum disorder: Pregnancy-related attack and predictive risk factors）”的论著，发现产后最初的3个月是NMOSD发作的高风险期；NMOSD产后发作的风险与孕前的疾病活动程度无关；首次发现NMOSD妊娠相关发作的独立预测因子为：生/流产年龄、血清水通道蛋白（AQP4）抗体滴度和备孕/怀孕期间是否接受充分治疗。不同抗体亚型（AQP4抗体 vs MOG抗体）介导NMOSD的妊娠相关发作在临床特征上存在差异，并进一步基于以上危险因素建立了孕产相关发作的风险预测模型。JNNP杂志同期刊发编辑部述评“在NMOSD个体化治疗的黎明（At the dawn of personalised medicine in neuromyelitis optica spectrum disorder）”。^11,12

2021年2月，团队在Multiple Sclerosis and related Disordesr发表了题为“小剂量他克莫司对NMOSD的疗效和安全性（Low-dose tacrolimus in treating neuromyelitis optica spectrum disorder）”的论著，发现经他克莫司治疗后NMOSD年化复发率（ARR）显著减低。多因素Cox回归模型显示治疗前伴有更高ARR和EDSS评分的患者经他克莫司治疗后复发的风险更高。通过他克莫司和吗替麦考酚酯治疗组进行比较，发现两者疗效没有显著差异。因此，小剂量他克莫司治疗NMOSD方面是一种有效而安全的选择。¹³

2021年3月，团队在Frontiers in Immunology在线发表了题为“血清神经丝轻链与胶质纤维酸性蛋白水平可反映AQP4抗体阳性NMOSD与MOG抗体相关疾病的严重程度（Serum neurofilament light and GFAP are associated with disease severity in inflammatory disorders with aquaporin-4 or myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies）”的论著。研究采用Simoa平台检测血清中的NfL与GFAP水平。比较了不同类型的CNS脱髓鞘疾病的sNfL与sGFAP水平组间差异，并通过单因素与多因素分析其与一系列临床参数相关性。研究发现sNfL、sGFAP水平及sGFAP/sNfL比值可反映视神经脊髓炎谱系疾病的严重程度，有望作为该疾病监测手段之一。¹⁴

2021年4月，研究团队在European Journal of Neurology发表了题为“中国汉族人群MOG抗体阳性及AQP4抗体阳性脊髓炎临床特点比较（Myelitis in inflammatory disorders associated with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody and aquaporin‐4 antibody: A comparative study in Chinese Han patients）”的论著。比较了AQP4和MOG抗体阳性脊髓炎的差异，发现MOG抗体相关疾病出现脊髓炎的频率更低，有更多的男性受累，起病年龄更小，合并更多流感样症状和发热，更多出现二便障碍，较少发生痛性痉挛，经治疗后预后更好。在影像上表现出更多的下段脊髓、短节段、圆锥受累和“H”征，由此建立的评分系统能较好地鉴别AQP4和MOG抗体相关脊髓炎。¹⁵

2021年8月，研究团队联合护理团队在Frontiers in Neurology上发表题为“NMOSD患者对于新冠疫苗接种的态度与应对方式（COVID-19 Vaccination Attitudes With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: Vaccine Hesitancy and Coping Style）的论著”。发现采用面对和回避应对方式的NMOSD患者较少有疫苗接种迟疑。采用屈服的应对方式及居住在农村地区的NMOSD患者存在疫苗接种迟疑。故社会媒体和医学专家亟需加强NMOSD患者疫苗相关知识的科普，帮助患者进行决策，强调COVID-19疫苗接种的重要性、安全性及副作用、COVID-19的流行趋势。尤其应关注农村地区NMOSD患者。¹⁶

2021 年12月，研究团队在European Journal of Neurology上在线发表了题为“不同抗体介导的晚发型NMOSD的临床特点（Late-onset Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder with Anti-AQP4 and Anti-MOG Antibodies）”之论著。发现晚发型NMOSD更多以横贯性脊髓炎、失明、运动障碍及严重运动障碍起病。晚发型NMOSD中，AQP4抗体阳性的患者比MOG抗体阳性患者预后更差。在AQP4抗体阳性的NMOSD患者中，起病年龄与末次随访EDSS正相关，但与ARR负相关。提示发病年龄与NMOSD临床表型和预后密切相关。

同时，华山医院神经内科脱髓鞘亚专业组与复旦大学附属眼耳鼻喉医院神经眼科专业组的联合研究成果也相继发表于Journal of Neurology、Ocular Immunology and Inflammation和Journal of Neuro-Ophthalmology。系列合作研究通过对MOG抗体相关视神经炎（ON）患者的患侧眼和健侧眼比较，发现患侧视网膜神经纤维层（RNFL）厚度、中心凹旁节细胞及内网层（GCIPL）厚度、视乳头旁及中心凹旁血管密度显著低于健侧，患侧损害严重程度与发作次数相关；视乳头旁及中心凹旁血管密度或可作为视力预后的预测因素。通过对患者的视网膜血管网结构分析，发现无新发视神经炎的情况下，MOG抗体相关视神经炎受累眼RNFL厚度、视乳头旁及中心凹旁血管密度进行性减少，而中心凹旁GCIPL厚度未表现出此变化。同时，通过对MOG及AQP4抗体相关视神经炎患者的视网膜血管网结构分析，发现患侧最佳矫正视力、RNFL厚度、中心凹旁GCIPL厚度、视乳头旁及中心凹旁血管密度显著降低；AQP4抗体相关ON患眼的最佳矫正视力较MOG抗体相关ON患眼更差。^17-19

过去的一年中，团队还积极投身“中华医学会神经免疫学组”的指南撰写工作：承担《多发性硬化与视神经脊髓炎患者新冠疫苗接种中国专家共识》执笔任务，参加《多发性硬化进展诊治中国专家共识》《临床孤立综合征诊断与治疗中国专家共识（2021版）》《中国多发性硬化诊断与治疗指南（2021版）》讨论与定稿。

2021年6月6日，由脱髓鞘亚专业组协同“中国研究型医院学会神经科学专业委员会”、“泛长三角脱髓鞘疾病协作组”共同举办第三届“神经脱髓鞘时间”国际会议。会议秉持“务实简约”和“国际融合”风格，秉承“开放、自由和争鸣”的原则，邀请来自国际和国内神经内科、神经眼科、放射科、病理和基础免疫领域知名专家对临床实践及科研热点进行专题报告，同时设立精彩的病例讨论环节，线上参会人次>12000。

2021年12月18日，团队参加“捷出有你”MS规范诊疗实践与全国病例大赛，荣膺案例解析、热点TED演说及人气支持率综合实力最强战队，问鼎“全国总冠军”。

2021年，亚专业组积极投身各项国内国际多中心临床研究。牵头“An open phase II clinical trial (protocol number: rsb20621) to evaluate the efficacy and safety of oral shr1459 tablets in adult patients with NMOSD”；担任“A phase 3, randomized, double blind, efficacy and safety study comparing SAR442168 to placebo in participants with PPMS ( PERSEUS）”的国家协调人和组长单位，并获得全球入组第三名的成绩。

另外，本中心加入的特立氟胺治疗MS的Ⅳ期上市后研究，HBM9161治疗NMOSD的II期多中心研究已经完成所有工作并锁定数据库。芬格莫德Ⅳ期上市后研究以及托拉替尼治疗RRMS全球Ⅲ期研究在本中心的入组已接近尾声。

日月光华，旦复旦兮。在新的一年，脱髓鞘亚专业组将更好依托于国家神经疾病医学中心及华山医院提供的平台，践行“笃实严谨、精勤不倦、博学济世、团结奋进”的科训，在“泛长三角脱髓鞘疾病协作组”及国内神经免疫领域进一步发挥引领作用，更好实现专病的临床服务、改善专病预后。

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