尽管多数大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者可通过一线免疫化疗治愈，仍有近40%患者治疗后复发，而近10%~15%的患者原发难治。

复发难治LBLC患者总体中位生存时间短，预后差, 仅有约50%患者满足大剂量化疗联合自体移植这一传统治疗的标准，且其有效率低。这一窘境过去30年来鲜有改善。

这项随机开放标签、多中心、全球性的3期临床试验旨在比较阿基仑赛（一种靶向CD19的CAR-T疗法）作为二线治疗，与标准治疗相比，对一线治疗后12个月内复发/难治性LBCL成人患者的安全性和有效性。

为期47.2个月的随访显示，阿基仑赛二线治疗组总生存期（OS）显著长于标准治疗组（中位OS，未达到 vs. 31.1个月；死亡风险比，0.73；95% CI，0.54~0.98），提示CAR-T治疗前移可能给患者带来更佳生存获益。

Westin教授在报告中指出这是过去近30年来二线治疗首次显著延长LBCL患者总生存期，报告讨论嘉宾、梅奥诊所Asher Alban Akmal Chanan-Khan教授表示ZUMA-7最新结果“将改变现有的标准治疗……CAR-T或阿基仑赛应成为复发/难治性LBCL首选二线治疗”。

《NEJM医学前沿》特邀上海嘉会国际肿瘤中心血液科主任周莉莉医生和肿瘤中心主任李华医生对此项研究进行解读。

周莉莉，李华*

上海嘉会医院肿瘤中心血液科

*通讯作者

大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）是复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的二线标准治疗。然而真实世界中，适合接受自体移植的患者不到50%，其中最终治愈仅20%；无法进一步行自体移植的患者中位生存仅4.4个月，LBCL的二线治疗急需更安全有效的新策略。 

阿基仑赛是一种抗CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，基于2020年公布的ZUMA-1研究结果，已获批为复发/难治性LBCL的三线挽救治疗。3期临床试验ZUMA-7旨在进一步比较阿基仑赛与传统化疗作为早期复发或原发难治性LBCL患者二线治疗的疗效和安全性。前期数据显示，阿基仑赛疗效显著优于标准治疗（发生事件[疾病进展、需要新的抗淋巴瘤治疗、任何原因死亡或者截至随机分组后第150日的最佳疗效为疾病稳定]的风险比，0.40；P<0.001）。

最新数据表明，中位随访47.2个月时，OS在阿基仑赛组为54.6%，在标准治疗组为46%；中位无事件生存（EFS）时间为14.7个月，而标准治疗组EFS仅3.7个月；更新的EFS率分别为41.8%和24.4%，保持了24个月随访时的趋势。客观缓解率（ORR）分别为：阿基仑赛组83%，标准治疗组50%；其中完全缓解率（CR）为阿基仑赛组65%，标准治疗组32%。这些数据证实阿基仑赛临床疗效优于标准治疗。

NEJM最新发布SUMA-7的长期随访数据首次更新了五年随访后的长期生存分析。从2018年1月25日到2019年10月4日，试验共入组患者359例，年龄在22-81岁之间，30%的患者≥65岁，随机1:1分组接受单次输注阿基仑赛（180例患者）或标准治疗（179例患者）作为二线治疗。试验主要终点为EFS，关键次要终点包括ORR和OS。两组患者基线特征相似，高危患者比例较高：73.5%为一线复发难治LBCL，30.4%患者为65岁以上，19.5%为高级别LBCL（包括双打击）。

中位随访47.2个月（39.8~60个月）时，阿基仑赛组患者的总体生存显著优于标准治疗组，死亡风险降低27%（死亡风险比，0.73；P=0.03）。预计4年总生存率分别为阿基仑赛组54.6%，标准治疗组46%；阿基仑赛组的中位OS未达到，标准治疗组为31.1个月（见表1）。值得注意的是，标准治疗组中有102例（57%）因治疗无效、疾病进展而跨组接受了其他方案，包括79例（75%）转为阿基仑赛治疗。如考虑这部分对标准治疗不敏感的患者通过跨组治疗后的生存改善，阿基仑赛与传统治疗相比生存优势更为显著。

 ▲图1  总体生存数据

无进展生存（PFS）数据分析同样证实，阿基仑赛显著优于标准治疗组，两组中位PFS分别为14.7个月和3.7个月（风险比 0.51）（图2）；预计4年PFS率分别为41.8%：24.4%，中位EFS为10.8个月和2.3个月，预计4年PFS率为38.9%和17.3%（风险比 0.42），证实阿基仑赛在无事件生存方面显著优于标准治疗。

 图2. 无进展生存数据（PFS）

在不良事件方面，170例接受阿基仑赛治疗和168例接受标准治疗的患者中，死亡人数分别为阿基仑赛组74例，标准治疗组91例。主要死亡原因为疾病进展，阿基仑赛组比标准治疗低（51例 vs. 71例）。严重不良事件或与治疗相关的致命不良事件没有新增。11例患者出现继发肿瘤（8例 vs. 3例）其中新发肿瘤分别为1例和2例；无逆转录病毒感染的病例；任何级别的感染在阿基仑赛组有76例（44.7%），标准护理组有53例（31.5%），其中3级以上感染分别为28例（16.5%）和20例（11.9%）。阿基仑赛组B细胞发育不全的比例较高，3和24个月时分别为62.3%和22.6%；低丙种球蛋白发生率为11.2%，其中28例（16.5%）接受丙球输注，10例（5.9%）持续6个月以上；3级以上血细胞减少发生率两组相近（4.7% vs. 3.5%）。细胞因子释放综合征及神经系统不良反应发生率较前无新增。 

图3. CAR-T细胞和B细胞水平

最新发布的ZUMA-7长期生存数据更新，对复发/难治性LBCL具有重要的里程碑式意义，主要体现为：

总之，ZUMA-7研究首次将CAR-T治疗与传统化疗用于复发/难治性LBCL的二线治疗进行头对头比较，明确了在细胞免疫治疗时代，阿基仑赛显著优于传统化疗，提示CAR-T治疗前移可能为患者带来更好的长期生存获益。