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对 CRE 有较好抗菌活性的药物单药使用时各自存在局限性，如多黏菌素易发生异质性耐药，且有明显的肾脏和神经系统毒性，肺组织渗透性低； 替加环素血液浓度较低且为抑菌剂；氨基糖苷类治疗效果欠佳且耳肾毒性较大；头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株感染无效等。此外，随着临床广泛应用，CRE 对多黏菌素、替加环素等药物的耐药率也呈上升趋势。研究表明多种体外有协同或相加作用的抗菌药物联合可能会更快速控制感染和遏制耐药发生，并且联合用药也可适当降低毒性较高的药物的剂量，以减少其不良反应。现有临床研究表明 CRE 感染联合治疗可能有更多的获益，尤其是对于严重感染患者联合治疗病死率明显低于单药治疗。但目前评估联合用药对 CRE 感染有效性的研究多为体外协同试验和回顾性临床研究结果， 尚缺乏大规模临床前瞻随机对照研究结果。现将 CRE感染常应用的抗菌药物联合方案简介如下。
体外协同试验的结果表明,多黏菌素与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、利福平、氨基糖苷类联合均有一定的协同抗菌作用。临床研究报道多黏菌素联合其他抗菌药物治疗 CRE感染（如肺炎、血流感染、腹腔感染）的临床有效率为 40%~100%，微生物清除率为 25%~ 64%。多黏菌素雾化吸入联合静脉使用治疗多重耐药革兰阴性杆菌所致肺炎的临床有效率要显著高于单独静脉使用治疗的患者。多黏菌素联合碳青霉烯类治疗产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染的病死率为20%~67%，低于多黏菌素单药治疗。 目前对于 CRE 引起的严重感染常推荐多黏菌素与替加环素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合方案，但应注意多黏菌素与氨基糖苷类联合会增加 肾毒性和神经系统毒性。
替加环素与多黏菌素有较好的协同抗菌作用，即使对多黏菌素耐药的菌株，两者间也可有协同作用。一般可推荐替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合治疗 CRE 感染。一项荟萃分析表明，替加环素联合治疗CRE感染病死率要低于其单药治疗。
CRE对碳青霉烯类抗菌药物耐药程度不一，当对碳青霉烯类抗生素的 MIC≤ 8 mg/L 时，以碳青霉烯类为基础的联合方案对 CRE 有较好的协同作用，含碳青霉烯类的两药或三药联合方案要优于替加环素、多黏菌素或磷霉素的单药应用；当菌株对碳青霉烯类的 MIC>8 mg/L 时，不再建议选用含碳青霉烯类的联合用药方案。体外研究表明双碳青霉烯类（多利培南或美罗培南联合厄他培南）联合可增强抗菌作用，临床亦有双碳青霉烯类成功治疗 CRE 感染的 案例报道。
氨曲南对金属酶稳定，以氨曲南为基础的联合用药常用于产金属酶的 CRE 感染。体外研究表明氨曲南与头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株有协同作用，临床研究提示两者联合治疗产金属酶 CRE 血流感染的病死率要显著低于其他治疗方案。此外，磷霉素联合氨基糖苷类对 CRE也有效。 综上所述，现有临床研究表明，除头孢他啶/阿维巴坦单药治疗敏感菌株引起的感染与联合用药疗效类似外，有效的抗菌药物联合是治疗 CRE 感染的重要手段，具体联合方案参考表 1。可根据药敏结果、感染部位、感染严重程度、基础疾病、抗菌药物的PK/PD与药物不良反应等选择最佳治疗方案。
节选自《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识》
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