摘 要 剂量是影响连续性肾脏替代治疗(CRRT)临床疗效及预后的重要参数。CRRT过程中,滤器性能逐渐下降,可能导致患者实际接受的剂量与基于流出液估计的治疗剂量之间出现偏差,从而影响治疗效果。因此,监测滤器性能并及时调整治疗方案是保证CRRT疗效的关键。本文将对CRRT滤器性能监测的相关研究进展作一综述。

关键词 连续性肾脏替代治疗 剂量 滤器 性能监测 溶质清除 压力指标

Performance monitoring of filter during continuous renal replacement therapy

HUYiting,GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterforKidneyDiseases,JinlingHospital,AffiliatedHospitalofMedicalSchool,NanjingUniversity,Nanjing210016, China

ABSTRACTThe dose of continuous renal replacement therapy (CRRT) is a crucial parameter that influences the clinical therapeutic effectiveness and prognosis of patients. The gradual decline of filter performance during CRRT will lead to the deviation between delivered doses estimated based on effluent and the actual doses received by patients, which may affect therapeutic effectiveness. Monitoring filter performance throughout CRRT is essential for ensuring effective therapeutic outcomes. This paper aims to briefly outline the progress of research related to filter performance monitoring during CRRT.

Keywordscontinuous renal replacement therapy dose filter performance monitoring solute clearance pressure

目前,连续性肾脏替代治疗(CRRT)已是一种广泛用于临床急危重症患者肾脏支持治疗手段,其剂量是影响患者临床疗效及预后的重要参数。一般根据临床治疗目标确定CRRT剂量并开具处方,被称为是处方剂量,而每天实施的剂量被称为达成剂量。人们常关注达成剂量与处方剂量的差异,治疗过程中的警报、液体更换、滤器更换及其他原因导致的治疗中断都会影响达成剂量,如达成剂量偏离处方剂量过大,则会影响治疗效果,包括氮质血症控制及内环境稳定的维持[1]。除了上述达成剂量与处方剂量的偏差外,还有一个影响疗效的重要因素易被临床忽视,即达成剂量与实测剂量的偏差,而影响达成剂量与实测剂量偏差的主要因素为治疗过程中CRRT滤器性能下降。CRRT通常持续24 h进行,随着使用时间的增加,滤器膜通透性降低,滤器的溶质清除性能也随之下降,CRRT过程中的溶质清除率逐渐降低,在达成剂量不变的情况下,临床实际获得的剂量下降,由此造成两者的偏差。因此,在CRRT过程中监测滤器性能,及时发现、干预滤器性能下降的情况,并根据监测结果及时调整治疗处方,是保证CRRT治疗效能的重要环节。本文拟就CRRT过程中滤器性能监测的相关研究进展作一简述。

临床评价CRRT疗效时,通常采用几个维度参数来考量,包括治疗效率(CRRT清除率,K)、治疗强度(CRRT清除容积即清除率与时间的乘积,K×t)、治疗效果(清除容积与分布容积比值,Kt/V)[2]。很显然,某种溶质的清除率及分布容量无法常规精确测定,为了应用简便,人们提出一些简化替代方式来评估CRRT剂量,常用的为体重标化的废液流量[mL/(kg·h)][3]。因为氮质血症控制的主要溶质为尿素,其CRRT清除率与废液流量大致相当,而尿素分布容积一般相当于体重60%左右,CRRT治疗时间以每天24 h计,则体重标化的废液流量即与Kt/V相似。这也是临床采用这一方式评估CRRT剂量的理论基础。基于现有循证医学证据,改善全球肾脏病预后组织推荐CRRT处方剂量为20～25 mL/(kg·h),同时建议在治疗过程监测治疗质量并及时调整处方剂量,以保证目标治疗剂量[4]。

临床工作中,剂量分为处方剂量、达成剂量和实测剂量(图1)。处方剂量是临床医生根据患者的即时临床状况设置的CRRT剂量,所对应的是体重标化的小分子溶质清除率,代表着CRRT处方设置的目标清除率。达成剂量则是根据患者CRRT治疗中总的液体流出量估计的体重标化清除率。实测剂量是指根据患者血浆中的溶质浓度而计算出的体重标化溶质清除率。在CRRT过程中处方剂量、达成剂量与实测剂量常常存在较大偏差。研究表明CRRT达成剂量低于处方剂量的20%～30%[5-6],最主要原因是各种因素导致的停机,即每天实际治疗时间远低于理论上的24 h。实测剂量与达成剂量存在偏差亦有不少报道。一项研究发现在校正了前稀释对尿素清除率的影响后,实测剂量仍较达成剂量低25%以上[7]。

Lyndon等[8]研究也证明了实测剂量与达成剂量的偏差。而二者偏差的程度,取决于滤器性能下降的幅度。患者的治疗剂量不足可能导致更高的死亡率[1]。此外,对于接受CRRT的肾功能不全患者,经肾排泄药物主要依赖CRRT清除,而CRRT剂量不足可致药物蓄积及毒性风险增加,尤其是治疗窗窄的药物[9]。

图1 连续性肾脏替代治疗的处方剂量、达成剂量、实测剂量及动态处方的调整

图2 连续性肾脏替代治疗过程中的压力变量

为保证CRRT质量,理想状态下临床应根据患者临床情况变化及监测结果动态调整处方剂量(图1),以保证达成剂量与处方剂量相当,实现CRRT的临床目标,即溶质控制、容量平衡及内环境稳定。

处方剂量及达成剂量是基于小分子溶质如尿素氮(UN)能完全通过滤器(即废液中溶质浓度与血液中相当)的假设,并以CRRT废液流量来计算。但实际上随着滤器使用时间的增加,滤器通透性下降,各种溶质包括小分子溶质的通过率也会下降,因此即使达成剂量与处方剂量相差不大,实际溶质清除率也可能达不到预期,即实测剂量可能会低于达成剂量。Macedo等[10]对RENAL和ATN研究的进一步评估显示,随着滤器性能[以废液与血液尿素氮比值(FUN/BUN)评估]的下降,患者实际接受的治疗剂量也随之下降,当FUN/BUN达0.8时,高剂量组[35～40 mL/(kg·h)]下四分位数患者实际接受治疗的剂量与低剂量组[20～25 mL/(kg·h)]上四分位数患者剂量相当;对于低剂量组患者来说,当FUN/BUN降至<0.9时即存在剂量不足的可能。一项研究显示,在非凝血情况下滤器更换时平均FUN/BUN为0.96(0.94～0.98),而滤器有凝血情况下则为0.87(0.77～0.95)。FUN/BUN>0.9时处方剂量完成百分比更高(84%±12% vs 79%±11%)[7]。另一项研究比较不同抗凝方式对滤器性能及剂量的影响,结果显示,FUN/BUN在枸橼酸抗凝患者达0.91(0.83～0.98),而肝素抗凝及无抗凝患者分别为0.82(0.74～0.87)及0.85(0.76～0.94)[11]。

滤器使用过程中清除性能下降主要有三种机制,其一是浓度的极化,即膜表面的溶质浓度高于空心纤维中心;其二是膜表面有效成分缠绕;其三是膜表面凝血[10]。这些机制导致滤器膜孔的堵塞,跨膜溶质转运能力下降,而空心纤维血液流经通道并未受大的影响,所带来的体外循环压力变化可能并不会触发警报,临床很难发现。只有出现明显空心纤维堵塞才会引起机器监测循环压力变化,超出设定范围触发警报提示临床更换滤器时,其性能可能已出现较长时间的明显下降。要早期发现滤器性能的下降,最直接方法是动态监测溶质清除情况,或通过机器监测压力变化趋势来判断。

溶质清除监测是最直观反映滤器性能的方法,一般选择小分子溶质UN作为代表,测定FUN/BUN来反映滤器清除性能的变化。但其比值降低至什么水平即需更换滤器目前还无定论,文献报道范围0.6～0.87[7,12]。Whiting等[13]的前瞻性研究显示FUN/BUN<0.81是滤器性能下降的独立预测因子。另一项研究观察UN及肌红蛋白废液/血液比值预测滤器凝血的作用,结果显示FUN/BUN<94%及肌红蛋白废液/血液比值<64%是滤器凝血的独立危险因素[14]。实际上相较于UN,分子量大的溶质清除率的下降可能会更早出现。Siebeck等[15]的研究显示在连续静脉-静脉血液透析(CVVHD)模式治疗中,小分子溶质清除率及筛分系数无明显变化情况下,β2微球蛋白和肌红蛋白的清除率及筛分系数即呈现明显下降。

虽然动态溶质清除率监测反映滤器性能更好,但其弊端亦很明显:需多点多次从体外循环抽取血液及废液标本以送检相关指标。而最近的一项研究对体外循环采样提出了更高的要求,研究表明采样的速度会影响其准确性,建议根据血流速度或流出液速度设定采样速度,低采样速度(1mL/min)会使结果更准确[16]。即使不考虑医疗成本的问题,工作负荷的增加也使之难以在临床常规应用。因此,动态溶质清除监测只能见于一些研究性报道,而临床实践中极少开展。临床实际操作过程中,其实更多基于机器监测的一些压力变化及其触发的机器报警,以及定期滤器盐水冲洗过程中发现凝血来决定更换滤器。

在CRRT体外循环回路中,不同节点的压力反映回路不同部位的功能状态,监测其变化可及早发现并处理回路出现的问题。血液回路压力依血流方向依次为血管通路压力(AP),滤器前压力(PFP),回血压力(RP),液体回路压力为废液压(EP)。以上这些压力为直接测量值,还有两个重要的计算值:跨膜压差(TMP)和滤器压力降(PFD)。TMP定义为膜内外两侧的压力差,计算公式如下：

TMP=（PFP+RP)/2-EP

而PFD则是血液流经滤器时血流压力下降值,计算公式如下：

PFD=PFP-RP

与滤器性能相关的压力值包括TMP、EP、PFD等。当滤器有凝血堵塞时,其通透性下降,产生同样废液流量需更大压力,即TMP会上升,而增大的压力由EP提供,即EP负压加大;滤器通过同样血流,阻力增加,表现为PFD升高[17]。这些值与滤器性能的关系已有不少研究。

一项动态记录CRRT过程中TMP及PFP变化的研究显示,在CVVHD模式下,TMP变化不大,维持在10～30 mmHg,而当滤器出现凝血时,PFP大幅升高;而在连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)模式下,随着滤器凝血的出现,TMP及PFP都会大幅升高。基于TMP及PFP的变化对滤器凝血及更换风险大小,作者绘制了判断滤器更换的风险图以助临床提前更换滤器,避免回路凝血严重导致患者失血[18]。在此项研究中,作者还提出了一项计算指标——滤器血流阻力,即PFD与血流量比值,一般在0.2～0.45,而发生凝血时则升至1.05～2.3,且治疗模式对其影响不大,但遗憾的是作者并未进一步分析此项指标对预测滤器更换的价值。近期发表的一项回顾性研究也同样显示,TMP及PFP是影响CRRT回路持续时间的独立危险因素[19]。Zhang等[20]的研究发现,随着滤器使用时间延续,FUN/BUN比值逐步下降,同时实测剂量与处方剂量差值越来越大,最高达10.47 mL/min,平均幅度达9.3%(95%CI-4.4%～32.3%),而TMP则与差值幅度呈显著正相关。还有回顾性研究通过多变量COX模型分析显示,TMP或PFP每增加1 mmHg,凝血风险分别增加1.1%和1.2%,并提出CRRT过程中如TMP或PFP<200 mmHg时凝血可能性小,此项研究中CRRT模式为连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)[21]。早期的一项研究则显示PFD升高预测凝血的意义,认为在CVVHD模式下PFD升高值≥26 mmHg可预测凝血[22]。

除了上述CRRT回路压力值与回路凝血关系的研究外,还有研究报道其与CRRT治疗时溶质清除率亦存在相关性。Hang等[23]的研究显示,在CVVH与CVVHDF模式中,随着TMP升高,β2-微球蛋白及胱抑素C清除率显著下降,二者清除率与TMP呈现显著负相关,并认为TMP>146.5 mmHg时应更换滤器,以免对分子量相对较大的中分子溶质的清除效能下降,并可能导致血清溶质水平反弹。另一项前瞻观察性研究中,比较CVVHDF模式下TMP<150 mmHg和≥150 mmHg时废液/血液溶质浓度比值,发现低TMP组溶质清除效率都显著优于高TMP组,建议TMP≥150 mmHg时更换滤器[24]。

鉴于人工采集标本送检方法的烦琐及临床操作可行性不高,发展在线连续性监测方法可能才是实现滤器性能监测的方向。目前临床所使用的CRRT机器都实现了动态压力指标的在线监测,包括TMP、PFP,为保证其更好地反映滤器性能,除了定期校准机器压力传感器外,应当从流体动力学角度校正一些非滤器性能因素。如TMP是机器根据设置的超滤率参数、通过调控废液泵速度来控制的,它受滤器水通透性影响,但也同样受设置的超滤率影响。在不同治疗模式中,如CVVHD与CVVH治疗中所需超滤率差别非常大,因此两者TMP亦相差较大,而不管是哪种模式,治疗过程中因临床需要调整超滤率,TMP也会随之变动,这些都限制了其反映滤器性能变化的效能。如果采用超滤率校正TMP,即TMP/超滤率比值,亦可称之为跨膜水流阻力,可能会减少超滤率变动所带来的影响。PFP其实也并非反映滤器性能的理想指标,同样受多因素影响,首先会随血流量增大或降低而相应升高或降低,其次回路中静脉壶及血管通路回血端阻力增加它亦会随之升高,只有这些因素都不变的情况下,PFP才能反映滤器凝血所致阻力增加。更能直接反映滤器凝血所带来阻力增加的指标应是PFD,不受静脉壶及血管通路回血端阻力变化的影响,但同样受血流量影响。如果将之采用血流量校正,即PFD/血流量比值,亦可称之为滤器血流阻力,就可消除血流量影响,前述一项研究列出了这项指标,显示了可能的潜在价值[18]。

因此今后临床关于CRRT回路压力变化的研究,应纳入这些从理论上更能反映滤器性能的指标,如跨膜水流阻力(TMP/超滤率比值)、滤器血流阻力(PFD/血流量比值),以研究其在反映滤器凝血及清除性能下降方面是否优于其他压力指标。可能限制这两项指标临床使用的一个因素是需要计算后才能得到,目前并无机器直接显示其数值。其实对于目前CRRT机器厂家而言,只需通过软件方面的修改,即可在机器显示界面实时显示这些计算指标,这样可能更有利于临床应用。

另一方面,探寻新的在线监测方法以直接反映滤器清除性能的研究也在进行中,如对氟离子的监测研究。氟离子(42 Da)是一种天然储存在骨骼和牙齿中的小分子溶质离子,其血浆浓度主要取决于摄入量和肾脏清除率,相对较稳定,能被CRRT清除,由于其分子量与UN相当,CRRT清除特性如筛选系数亦可能与之相近,这样其CRRT清除率可用于反映小分子溶质清除率。而氟离子可采用现有的电位测量仪及氟电极进行床旁快速测量。一项体外试验结果显示,采用这种方法测量的氟离子在CVVH模式中筛选系数与UN差异度仅为4.3%,清除率两者差异度仅为3.13%;在CVVHD模式中弥散饱和系数两者差异度为1.6%,清除率两者差异度为-2.97%[25]。此项研究结果进一步验证了氟离子与UN在CRRT清除特性非常好的一致性,为今后CRRT机器发展在线监测滤器性能提供了一种技术方向。

来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》